[发明专利]用于治疗CNS障碍的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗中枢神经系统障碍的方法，例如阿尔茨海默病、焦虑和严重抑郁障碍，通过给予哌啶衍生物，例如，2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)乙酰胺及其药学可接受的盐来进行。

背景技术

阿尔茨海默病(AD)是进行性神经变性障碍，其主要影响中老年人。阿尔茨海默病的特征在于在脑中两种主要的病理学观察结果：神经原纤维纠结和β淀粉状蛋白(或神经炎(neuritic))斑，其主要包含肽片段聚集物，称作Aβ。具有AD的个体显示在脑中(β淀粉状蛋白斑)和在脑血管中(β淀粉样蛋白血管病)的特征性β-淀粉样蛋白沉积物以及神经原纤维纠结。神经原纤维纠结不仅在阿尔茨海默病中存在，而且也在其它痴呆-诱导的障碍中出现。在尸体剖检时，大量的这些损伤通常发现在对记忆和认知而言重要的人脑区域。

存在两种形式的AD，早发型和迟发型。早发型AD是罕见的，敏感性个体在早至第三十年遇到，且通常与一小组基因突变相关。迟发型或自发的AD是常见的，在七十或八十岁中遇到，并且是具有许多遗传风险因素的多因素疾病。迟发型AD是导致65岁以上人痴呆的在主要原因。在该病的早期，患者经历记忆和方向感丧失。当疾病发展时，其他认知功能受到损伤，直到患者完全残疾。因此，对能够减缓阿尔茨海默病发展和/或首先预防它的药剂存在紧迫需求。

情绪障碍，其中严重抑郁障碍最常见，在5个人中就在其一生中影响1个人。世界卫生组织估计抑郁症目前是在世界范围内第4位最重要的残疾调整生命年限减少的原因，并且截至到2020年它将是第2位最重要的原因(参见，Science，288，39-40，2000)。严重抑郁障碍是严重精神障碍，它显著影响个体生活质量。不同于正常的居丧或偶然的″抑郁″发作，MDD导致抑郁和绝望期过长，并且可以剥夺患者享受在先享受的娱乐活动或关系的能力。在一些情况中，抑郁发作显示由明显的疼痛事件引起，而MDD也可以在没有特异性应激源的情况下发展。研究表明抑郁症初始发作可能是对特异性刺激的应答，但晚期发作日益增多地更可能在没有触发事件下开始。患有严重抑郁的人发现与职业相关的负担和这种作为抚养累赘和仅通过巨大努力才能完成的其他任务。心理效率和记忆受影响，甚至简单的任务都会被导致是麻烦和使人愤怒的。对性的关注度减少；许多具有MDD的人变得孤僻和避免任何类型的社会活动。甚至享受美餐或完美夜间睡眠的能力也频繁丧失；许多抑郁症的人报告长期不适感(一般不舒适或不安)。对一些人而言，疼痛和患有附带MDD变得如此无法忍受，以至于自杀被视为唯一的选择；MDD在任何精神障中具有最高死亡率。

患有严重抑郁障碍的个体的情况有时并发个体还患有焦虑的事实。因此，除其抑郁症疾病症状外，患者还可以显示如下征候：过度或无法控制的烦恼、易怒、紧张情感、害怕、烦乱不安和失眠、集中困难和躯体多处疾病例如疼痛和痛(aches)、颤搐、僵硬、肌阵挛性反射、耳鸣、视力模糊、热与冷皮肤潮红等，所有这些都会增加个体的社会和职业损害。

药物治疗抑郁通常是不足的，其中很多患者典型地不实现减退，甚至治疗几个月之后也是如此。此外，存在高复发率-约85％的实现减退的患者将患有另一次严重抑郁发作。最后，许多目前可获得的抗抑郁药与副作用相关：导致一些患者在处于复发抑郁症风险(进一步)中时停服其药物并且导致处于其他病态中。因此，当今的许多药物对许多患者而言既不是完全安全的，也无法完全耐受。

因此，对治疗病况例如阿尔茨海默病、严重抑郁障碍和焦虑这样的疾病的新药存在持续需求，其中药物是对广泛患者(特别是对可得到的药物耐药的患者)有效，它们是安全的和更耐受的或完善现存药物的功效。

发明概述

在一个方面中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，包括给予哌啶衍生物、例如2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)乙酰胺及其药学可接受的盐。在其它实施方案中，描述了治疗严重抑郁障碍和焦虑的方法。

发明详述

在一个方面中，本发明涉及治疗CNS障碍的方法(例如，阿尔茨海默病、严重抑郁障碍、焦虑)，包括对有此需要的患者给予治疗有效量的式(I)的化合物：

其中

V和U各自独立地是