[发明专利]用于医学用途的新型几丁低聚物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及用于医学用途的新型几丁低聚物(chitooligomer)组合物。更具体而言，本发明涉及从几丁质制造的生物材料和药物，它们协同地促进体内和体外的再生和抗炎作用。

技术背景和现有技术

第一代生物材料的开发，尽管具有可接受的机械强度，但是由于它们的功能限于支撑组织替代物，因此造成对于组织治愈的被动作用。这些第一代的生物材料释放降解的碎片，接下来导致慢性炎症、疼痛和渗漏的发生。开发第二代生物可降解的生物材料的主要目的是消除源于第一代材料的碎片颗粒的连续释放所致的慢性、长期问题。这就产生了能提供组织支持特性达所需时间长度(数月)的可植入的生物可降解的材料，并且它们此后经历由周围组织的局部降解并且随后通过尿和/或排泄物分泌到体外。这一技术的实例是目前使用的生物可降解的血管缝合线。

尽管第二代生物材料有良好的生物兼容特性，但是它们对于促进组织治愈的贡献有限，这是因为它们在参与组织治愈和再生的生物过程中的被动作用。开发更加现代的第三代生物材料的需求在于需要开发将主动作用于组织治愈和再生过程的化合物。

本申请人的早先申请WO 2006/134614公开了制造用于治疗用途的高度纯化的部分去乙酰化的几丁质生物材料的方法。通过这一方法产生的低聚组合物在此称作“治疗性几丁低聚糖”(Therapeutic Chitooligosaccharides，T-ChOS)。该治疗性几丁低聚糖的特征在于它们4-20个单体残基的链长度以及它们的D-葡糖胺(D)和N-乙酰基-D-葡糖胺(A)的特异序列，该低聚物的内部部分具有至少足够的葡糖胺(D)残基来避免N-乙酰基葡糖胺残基(A)与另一N-乙酰基葡糖胺残基相邻(例如AA)。

对于受损的或患病的组织基本上存在两种方式来修复或治愈。一种是通过纤维化造成疤痕形成。由于参与纤维化组织形成的纤维原细胞不具有原始组织细胞的功能，这一修复途径造成受损的组织功能。炎性细胞因子通常参与纤维化。认为YKL-40通过纤维原细胞生长的趋化性以及刺激在纤维化中起作用。

组织修复的替代途径是组织再生或功能性组织修复。在这一途径中，特定组织的功能细胞，可能来自组织特异性祖细胞得以再生，造成健康功能组织的再生。

在骨组织中，成骨生物材料或装置和骨诱导生物材料或装置通过诱导能够发育成软骨和/或骨组织的祖细胞的增殖来促进骨生长，并且表征为不仅在本发明生物材料组合物提供的支架内填充空隙而且也展现造成或诱导机体产生新骨的内在特性的材料。这些材料不仅用作支架，而且也含有诱导新骨形成的蛋白质或其它物质。自体移植已经在整形外科手术中使用多年，并且是辅助机体再生能力的最常见的方法。只有一种商品化可得的产品证明了真正的骨诱导特性，近来从Medtronic引入的称作InFUSE的装置整合了人骨形态发生蛋白(BMP)的重组形式。此外，已将葡糖胺大量用于治疗骨关节炎。

目前尚未发现能够通过全身给药(例如口服、皮下、肌下、静脉内等)来促进组织再生的试剂。

发明概述

在较早的专利申请(WO 2006/057011)中，发明人已经证明了植入骨缺损中的部分去乙酰化的几丁质衍生物能够诱导软骨内的骨化。在证明特异氨基糖作用的体外和体内模型中，本发明证明了通过全身给药的T-ChOS和T-ChOS+葡糖胺的再生作用。另外，证明了葡糖胺和N-乙酰基葡糖胺的二聚物和三聚物(DP2和DP3)展现抑制作用。本发明也公开了T-ChOS和葡糖胺作为生物活性组合物而在风湿性关节炎(RA)中促进抗炎作用和组织再生的出人意料的协同效应。在本发明的实例中进一步证明T-ChOS和葡糖胺的组合，明显地通过与CLP蛋白家族的成员YKL-40的相互作用，而构成促进和增强软骨外植体中II型胶原形成的活性剂。本发明的一个目的在于提供通过向有需要的人和其它哺乳动物全身或局部给予的T-ChOS和葡糖胺和/或N-乙酰基葡糖胺的协同效应来减少炎症并促进组织修复或组织再生的组合物、用途和方法。