[发明专利]2-芳基丙酸和其衍生物以及包含所述化合物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及(R，S)2-芳基丙酸和其衍生物、它们的单一(S)对映体，以及用于预防和治疗因炎症部位多形核嗜中性粒细胞(PMN白细胞)的过度补充而造成组织损伤的包含所述化合物的药物组合物。

背景技术

特定的血细胞(巨噬细胞、粒性白细胞、嗜中性粒细胞、多形核细胞)通过称为趋化性的过程沿着刺激剂浓度梯度迁移来响应化学刺激。趋化因子构成了一大类趋化性细胞因子家族，它们通过与属于7TM-GPCRs家族受体的相互作用来发挥其作用。趋化因子系统对调节和控制基础体内平衡和炎性白细胞移动至关重要。趋化因子受体激活的功能性后果包括白细胞移转、脱粒、基因转录、促有丝分裂和细胞凋亡的效果。

其他已知不属于GPCRs家族的趋化性因子包括补体C5a的分解产物、由细菌表面的溶解产生的一些N-甲酰肽或合成起始肽，例如甲酰-甲硫胺酰-亮氨酰-苯丙氨酸(f-MLP)，且主要是各种细胞因子，包括白介素-8(CXCL8)。

CXCL8(细胞白介素-8)是由诸如成纤维细胞、巨噬细胞、内皮和上皮细胞等大多数有核细胞产生的内源性趋化性因子。属于这一趋化性因子家族的是与CXCL8受体CXCR1和CXCR2结合的一系列CXCL8样趋化因子[GROα、β、γ和NAP-2](Chang et al，J.Immunol，148，451，1992)。嗜中性粒细胞是抗细菌感染的第一条防线，因为这些细胞能够从外周血通过内皮连接和组织基体向作用位点迁移(即，沿着趋化性因子浓度梯度)，在那里它们通过攻击微生物，去除损伤细胞并修复组织来起作用(M.A.Goucerot-Podicalo et al.，Pathol.Biol(Paris)，44，36，1996)。

在一些病理条件中，以嗜中性粒细胞的过度补充为标志，在上述位点更严重的组织损伤与嗜中性粒细胞的浸润有关。已广泛论证了嗜中性粒细胞激活在测定与缺血后再灌注和肺部高氧相关损伤中的作用。实验模型[N.Sekido et al，Nature，365，654，1993 and T.Matsumoto et al，Lab.Investig.，77，119，1997]和临床研究(A Mazzone et al.，Recent Prog.Med.，85，397，1994；G.Receipts et al.，Atheroscl.，91，1，1991)已显示细胞损伤和PMN白细胞浸润之间直接相关，CXCL8是其最特定和有力的激活剂。

在受到急性心肌梗塞侵袭的患者中，显示出CXCL8在引起缺血后再灌注之后损伤中的特定作用(Y.Abe et al.，Br.Heart J.，70，132，1993)。实验研究已显示血管白细胞(在缺血后的早期主要为PMNs，后期为单核细胞/巨噬细胞)向受损脑部的补充和注入，以及促炎细胞因子、趋化因子和粘着分子的表达(U.Dirnagl et al.，Trends Neurosci.，22，391，1999)。激活的PMNs通过引起微血管闭合，以及产生有毒介质如细胞因子、反应性氧和氮的代谢物以及脂类介质而造成脑部受伤(V.Witko-Sarsat et al.，Lab.Invest.，80，617，2000)。已在短暂大脑缺血的动物模型中研究了PMN浸润在缺血性诱导损伤发展中的作用以及降低PMN积累的策略(N.Jiang et al.，Brain Res.，788，25，1998)。已假设包括CXCL8在内的PMN化学引诱物CXC趋化因子牵涉在脑缺血后的白细胞积累和激活(R.M.Ransohoffet al.，Trends Neurosci.，21，154，1998)。事实上，已报道在缺血性中风患者中CXCL8的系统性增加以及CINC类似的短暂增加，并在缺血的脑部区域中观察到了与人类CXCL8相关的CXCL8样大鼠嗜中性粒细胞趋化因子(Y.Yamasaki et al.，Stroke，16，318，1995)。在兔子和大鼠中用抗-CXCL8抗体方法已成功进行了若干神经保护的研究，确认在脑缺血中靶向CXCL8的潜在治疗法(T.Matsumoto et al.，Lab.Invest.，77，119，1997，Y.Yamasaki et al.，Brain Res.，759，103，1997，S.Yamagami et al.，J.Leukoc.Biol，65，744，1999)。