[发明专利]水溶性和不溶于水的治疗剂向体腔表面的局部递送

说明书

相关申请

本部分继续申请涉及并要求2008年9月15日提交的美国专利申请第12/210,344号的优先权，并且该申请参考包括在此。

技术领域

本发明的实施方式涉及医疗治疗剂递送领域。更具体地，本发明的实施方式涉及用于向正常或患病体腔的表面局部递送水溶性或不溶于水的治疗剂的方法和装置。

发明背景

在内皮细胞内衬和上皮细胞内衬的体腔壁中会发生与显著的发病率和死亡率有关的散发、遗传、环境和医源性疾病。例如，在动脉壁中发生动脉粥样硬化和术后再狭窄。在胃肠道壁中发生腺癌、食管静脉曲张和胆管癌。这些疾病全身药物治疗的功效可能受到患病组织的药物递送不足和/或非患病组织的剂量限制性组织毒性作用的限制。药物向体腔壁中的患病组织局部递送可以克服这些限制：可以实现药物的治疗浓度而不引起全身毒性。

发明内容

本发明的实施方式揭示了一种涂覆一次性医疗装置(medical disposable device)的可扩张结构，例如球囊导管的球囊的新方法，可用于向体腔表面局部递送治疗剂。该方法能够形成具有高水平治疗剂(例如紫杉醇)的涂层，采用设计成能够通过简单可重复、因而可容易制造的应用工艺，在球囊表面上形成均一治疗剂密度的涂层的独特化学配方。这种新的涂覆方法可用于局部递送均一剂量的水溶性或不溶于水的治疗剂以治疗体腔壁中发生的各种疾病。此外，该新的涂覆方法可容纳针对独特治疗目标的治疗水平的治疗剂的组合(例如紫杉醇和醋酸地塞米松)以提高该方法的治疗功效。

在一个实施方式中，涂覆溶液在具有外表面的可扩张结构(例如用于冠状动脉或外周动脉的血管成形术球囊)上单次浸涂，从而在所述可扩张结构的外表面上形成两亲聚合物涂层。涂覆溶液包含主要或排他性地溶解在非水性溶剂中的两亲聚合物或共聚物，治疗剂或治疗剂的组合(例如紫杉醇和醋酸地塞米松)以及任选的增塑剂和/或蜡。在一个实施方式中，两亲聚合物或共聚物与碘络合，碘不共价结合于两亲聚合物或共聚物。涂覆溶液也包含多种两亲聚合物或共聚物。涂覆之后，球囊干燥并折叠用于递送。然后涂覆的一次性医疗装置可以在治疗操作中使用。在一个实施方式中，将涂覆的一次性医疗装置插入体腔，扩张以使两亲聚合物涂层接触抵靠体腔。当涂层在体内暴露于水性流体如血液时立即发生水合作用，导致两亲聚合物涂层溶解并且治疗剂释放进入体腔的组织中。血中聚合物或共聚物的总溶解度应可防止与两亲聚合物涂层相关的任何血栓危害。因此，两亲聚合物是可生物溶蚀和非持久性的。在一个实施方式中，至少90％的两亲聚合物涂层在膨胀的300秒内溶解，更优选在膨胀的90秒内溶解。并且，两亲聚合物涂层的主动溶出有助于疏水、不溶于水的治疗剂如紫杉醇从球囊转移至组织。

根据本发明的实施方式，两亲聚合物或共聚物可以与碘络合。显示络合的碘增加了不溶于水的治疗剂如紫杉醇、雷帕霉素和依维莫司在水性条件中的溶解。这就提示，络合的碘可以在体内额外地帮助不溶于水的治疗剂的组织摄取。在一个实施方式中，干燥的两亲聚合物涂层包含分散在包含至少一种与碘络合的两亲聚合物或共聚物以及任选的增塑剂和/或蜡的聚合物基质中的治疗剂。在一个实施方式中，干燥的两亲聚合物涂层包含至少一种与碘络合的两亲聚合物或共聚物以及至少一种未与碘络合的两亲聚合物或共聚物。在一个实施方式中，干燥涂层中总两亲聚合物或共聚物的25-100重量％与碘络合。例如，干燥涂层可包含0-75重量％不能与碘络合的两亲聚合物和25-100重量％碘化PVP作为两亲聚合物组分。

在一个实施方式中，球囊上存在的干燥涂层中碘与碘可络合的两亲聚合物和/或共聚物的重量比(I/P)为1-30％，治疗剂(药物)与聚合物基质的重量比(D/P)为25-100％，药物密度约为0.1-10.0μg/mm²。在一个实施方式中，导管球囊上存在干燥涂层，药物是紫杉醇，两亲聚合物是PVP。干燥涂层中碘与PVP的重量比(I/P)为1-30％，紫杉醇与聚合物基质的重量比(D/P)为25-100％，紫杉醇密度约为0.1-5.0μg/mm²。

附图简要说明

图1A是当球囊处于扩张位置时球囊导管的侧视图。

图1B是当球囊处于扩张位置时浸渍在涂覆溶液中的球囊导管的等距视图。

图1C是具有涂覆的球囊表面的球囊导管的侧视图。

图2A的侧视图显示了被可收缩的护套所覆盖并插入体腔的球囊导管的未扩张球囊的外表面上设置有两亲聚合物涂层。