[发明专利]作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的大环喹喔啉化合物

说明书

发明领域

本发明涉及可用作丙型肝炎病毒（HCV）NS3蛋白酶抑制剂的大环化合物，这些化合物的合成和这些化合物用于治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或严重性的用途。

发明背景

丙型肝炎病毒（HCV）感染是在相当大量的感染个体中引起慢性肝脏疾病例如肝硬变和肝细胞癌的主要健康问题。HCV感染的当前治疗包括单独使用或与核苷类似物利巴韦林联合使用的重组干扰素-α的免疫治疗。

几种病毒编码的酶是治疗干预的公认靶，包括金属蛋白酶（NS2-3）、丝氨酸蛋白酶（NS3）、解旋酶（NS3）和RNA依赖的RNA聚合酶（NS5B）。NS3蛋白酶位于NS3蛋白质的N-末端结构域。NS4A为NS3活性提供辅助因子。

已经在不同参考文献中论述了HCV感染的潜在治疗，包括Balsano, Mini Rev. Med. Chem. 8(4):307-318, 2008, R?nn等人, Current Topics in Medicinal Chemistry 8:533-562, 2008, Sheldon等人, Expert Opin. Investig. Drugs 16(8):1171-1181, 2007和De Francesco等人, Antiviral Research 58:1-16, 2003。

发明概述

本发明涉及式（I）的大环化合物及其可药用盐。该化合物及其盐是HCV NS3蛋白酶抑制剂。该化合物及其盐具有治疗和研究用途。

因此，本发明的第一方面描述了式（I）的化合物或其可药用盐：

(I)。

本发明还包括含有本发明的化合物的药物组合物和制备此类药物组合物的方法。本发明进一步包括治疗或降低HCV感染的可能性或严重性的方法。

在随后的说明书、实施例和所附权利要求中进一步描述或显而易见本发明的其它实施方案、方面和特征。

发明详述

本发明包括式（I）的化合物及其可药用盐。该化合物及其可药用盐可用于抑制HCV NS3蛋白酶、治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或严重性。预防用途包括，例如，在怀疑曾通过如输血、体液交换、咬伤、意外针刺伤或术中接触患者血液之类的途径暴露于HCV下后的处理。

作为药物组合物成分，该化合物和盐可以是主要的活性治疗剂。如果适当，该化合物可以与其它治疗剂，包括但不限于，其它HCV抗病毒剂、抗感染药、免疫调节剂、抗生素或疫苗结合。

NS3抑制剂还可用于抗病毒化合物的筛选化验的准备和实施。例如，此类化合物可用于分离酶突变体，它们是更有力的抗病毒化合物的优异筛选工具。此外，这些化合物可用于建立或测定其它抗病毒剂与HCV蛋白酶的结合位点，例如通过竞争性抑制。

如实施例2中进一步描述，将式（I）化合物与WO 2008/057209的实施例110和118的化合物进行比较，并具有若干优点。并非承认WO 2008/057209是要求保护的本发明的现有技术。

I. 组合物和方法

不同实施方案包括下列：

(a) 药物组合物，其包含有效量的式（I）的化合物和可药用载体。

(b) (a)的药物组合物，其进一步包含选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。

(c) (b)的药物组合物，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。

(d) 药物组合，其是(i) 式（I）的化合物和(ii) 选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂；其中式（I）的化合物和第二治疗剂各自以使该组合有效抑制HCV NS3蛋白酶或有效治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或严重性的量使用。

(e) (d)的组合，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。

(f) 在需要其的对象中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括向该对象给药有效量的式（I）的化合物。

(g) 在需要其的对象中治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或严重性的方法，其包括向该对象给药有效量的式（I）的化合物。