[发明专利]用于增强调理吞噬作用的肺炎球菌P4肽在对病原体应答中的应用

说明书

与相关申请的交叉参考

本申请要求2008年7月31日提交的美国临时专利申请No.61/085,208的优先权，所述申请在此以其全文引为参考。 

技术领域

本公开涉及用于治疗和/或预防病原性感染、具体来说用于增强调理性抗体在病原体的调理吞噬中的有效性的组合物和方法。

背景技术

在过去的一个世纪中，对抗感染例如病毒感染、真菌感染、细菌感染等的药剂的开发，已在全世界大大增加了平均寿命。但是，病原体不断发展出避开或绕过现有治疗方法的途径。例如，传统抗生素例如青霉素和相关化合物的广泛使用，已导致发展出对这些传统抗生素具有抗性的细菌，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)的出现。同样地，病毒病原体例如HIV，能够在几个复制周期内就获得对抗病毒剂的抗性。

为了对抗病原体千变万化的局面和不断出现的对现有疗法的抗性，制药公司的标准做法是开发不断增加的一系列小分子治疗药剂。作为供选方案，已经开发了通过引发针对靶病原体的抗体应答来刺激身体对抗感染的疫苗。

抗体通过识别并结合病原体上的抗原以促进通过被称为吞噬作用的过程移除或“清除”病原体，来对抗病原体攻击执行保护，在所述吞噬作用中，吞噬细胞(例如中性粒细胞和巨噬细胞)识别、吞食并随后破坏病原体。但是，一些病原体，例如某些细菌，能够避开吞噬作用。 细菌能够产生抑制吞噬细胞附着的“荚膜”。调理性抗体通过在被称为调理作用的过程中与荚膜或细菌上的其他靶抗原结合，来克服这些防御机制。这触发了补体级联，产生一组具有调理和裂解活性的血清蛋白质。调理性抗体与补体成分例如C3a和C5a一起结合细菌，使细菌极其吸引吞噬细胞，并增加了细菌从血流的清除率。最近的研究已经利用到调理性抗体，通过纯化调理性抗体并向对象给药这些抗体来治疗感染。尽管调理性抗体的使用在治疗和/或预防病原体感染方面显示出一些希望，但对于增加这些抗体的功效以例如减少获得治疗有效性结果所需的调理性抗体的量上，存在着需求。本文公开的方法满足了这些需求。

发明概述

本文公开的方法涉及增强调理性抗体的调理性质以增加病原体的调理吞噬作用。这种增强是基于一个意外的发现，即包含SEQ ID NO：1所显示的氨基酸序列的P4肽增加了效应细胞将调理性抗体结合的病原体内化的能力。因为P4肽以不加区别的方式增加效应细胞调理吞噬被调理性抗体结合的病原体的能力，因此通过使用特异性针对任何目标病原体的调理性抗体，P4肽能有潜力用于靶向任何目标病原体。在具体实例中，P4肽与特异性针对(例如特异性结合)所选目标病原体的调理性抗体共同给药。因此，本文公开的方法能够用于抑制和/或治疗来自任何目标病原体的感染。

所公开的在对象中增强对目标病原体的调理吞噬作用的方法，包括向对象给药治疗有效量的含有SEQ ID NO：1所显示氨基酸序列的分离P4肽。也可以向对象给药特异性结合目标病原体表面上存在的抗原的治疗有效量的分离的调理性抗体或其片段(或甚至多种调理性抗体)，用来例如靶向目标病原体。通过给药P4肽，增加了调理性抗体的调理活性(不论调理性抗体是由对象产生还是给药于对象)，从而增强了对目标病原体的调理吞噬作用。在所公开的方法的某些实例中，还向对象给药分离的补体蛋白或其片段(例如补体蛋白的C3a、C3b、 iC3b、C3d、C4b或C5a片段)。在所公开的方法的某些实施方案中，还向对象给药抗生素。

通过使用与所选目标病原体结合的调理性抗体(或与几种目标病原体结合的抗体)，所公开的方法可用于增强对任何目标病原体的调理吞噬作用，其中所述目标病原体是例如目标细菌病原体、目标病毒病原体、病毒感染的细胞或目标真菌病原体，例如在术语概述中阐释的目标病原体。在具体实例中，目标病原体是肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides)、或金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。在某些实例中，使用药物增强对任何目标病原体的调理吞噬作用，用于例如治疗目标病原体的感染，所述目标病原体是例如目标细菌病原体、目标病毒病原体、病毒感染的细胞或目标真菌病原体，例如在术语概述中阐释的目标病原体。