[发明专利]用于制备O-去甲文拉法辛的方法

说明书

技术领域

本发明提供了一种用于制备O-去甲文拉法辛(ODV)或其盐的方便有效的方法，包括使文拉法辛或其盐与硫脲或硫脲混合物反应。

背景技术

O-去甲文拉法辛(ODV，II)的化学名为1-[1-(4-羟基苯基)-2-(二甲胺基)乙基]-环己醇，其是文拉法辛的主要代谢产物。已知ODV能够抑制去甲肾上腺素和血清素摄取并具有抗抑郁活性。已经进一步报道了与口服给予文拉法辛相比，口服给予ODV琥珀酸盐，特别是口服给予持续释放的ODV琥珀酸盐可使恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、血管-迷走神经不适(vaso-vagal malaise)和/或牙关紧闭的发生率较低。已知ODV对于治疗患有抑郁、焦虑和惊恐障碍的患者是有效的。

各种现有技术的专利和专利申请了描述ODV游离碱的制备方法，其能够转化为期望的药用盐。获得ODV的这些现有技术方法在文献US4535186、US6673838、US4761501、WO 03/48104、WO 00/59851、WO00/32556、WO 00/76955、WO 00/32555、WO 02/64543、WO 2007/071404和US4761501中公开。

US4535186中描述的用于制备ODV的方法由于使用苄基保护基而使得产率和产量相对较低。

上面列举的其他现有技术专利描述了避免使用保护基而是利用文拉法辛的去甲基化来代替的制造ODV的方法(方案1)。然而，通常文拉法辛的取代的苯氧基是非常稳定的部分，并且因此去甲基化反应通常需要特殊试剂和剧烈的条件。此外，该试剂必须谨慎选择以使其不进攻文拉法辛环己烷环上的叔羟基。起始材料文拉法辛或其盐可依照已知技术如US4535186中的过程来制备。

方案1

WO 00/59851、WO 00/32556和WO 00/32555公开了由文拉法辛开始制备ODV的方法，其使用二苯基膦化锂(由二苯基膦和正丁基锂在原位制备)作为去甲基化试剂并使用四氢呋喃作为溶剂。然而，这种方法的缺点在于，溶剂中的物质浓度很低并且存在四氢呋喃溶剂中形成的大量不溶性的文拉法辛锂盐。

WO 02/64543公开了通过使用诸如三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)的试剂使文拉法辛去甲基化来制备ODV的方法。然而，这种方法由于试剂的成本高而相对昂贵。

描述了使用三溴化硼作为试剂进行去甲基化的方法也被公开。然而，这种方法的主要缺点在于需要低温以及使用三溴化硼所涉及的危险。因此，这种方法不适用于大规模用途。

WO 02/64543和WO 03/48104公开了在190-200℃在聚乙二醇400中利用十二烷硫醇的钠盐进行去甲基化的方法。这种方法的缺点在于，ODV在如此高的温度下不可避免地发生分解。此外，需要使用两种溶剂：用于形成甲醇钠悬浮液的甲醇；以及在高温下进行该反应的聚乙二醇400。这要求从反应混合物中去除甲醇从而达到高反应温度并驱使反应完成。

WO 00/76955公开了使用乙烷硫醇的钠盐进行去甲基化的方法，然而，这种方法的缺点在于，没有很高的产率并且获得的产物纯度低。使用低沸点乙烷硫醇(b.p.35℃)意味着难以以工业规模处理和储存该试剂并且存在安全问题。此外，乙烷硫醇的毒性很强而且具有不适合于工业制造的非常有害的气味。此外，使用氢化钠形成乙烷硫醇的钠盐不便于商品化规模应用。

WO 2007/071404公开了使用硫化钠作为文拉法辛去甲基化的试剂。然而，该方法具有需要不方便的、约30小时的较长反应时间的缺点。

因此，现有技术中公开的方法具有一些缺点，例如中等到较低的产率；获得的ODV(II)不纯；非常高的温度；处理时间过长；和/或使用在商品化规模应用中不推荐使用的昂贵、有毒和/或危险的试剂，例如三仲丁基硼氢化锂、乙烷硫醇、三溴化硼和正丁基锂。

因此，开发一种用于文拉法辛去甲基化从而获得ODV的高效、无害且经济的可替代的、改进的方法是合乎需要的。

发明目的

本发明的目的是提供一种新的、有效的、无害的且经济的用于通过去甲基化使文拉法辛转化为ODV的方法。

定义