[发明专利]含有氨氯地平和比索洛尔的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有下式的氨氯地平和比索洛尔作为活性成分的稳定的固体药物组合物

更特别地，本发明涉及包装在防潮包装中的组合物，其含有氨氯地平碱或其药学上可接受的盐，优选苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)和下式的富马酸比索洛尔

进一步含有制药工业中使用的填充剂、崩解剂、润滑剂和抗黏合剂(anti-adhesion agent)，此外，其中在组合物的制备和储存过程中式3的化合物N-(2-{[4-(2-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-5-(甲氧羰基)-6-甲基-1，4-二氢-2-吡啶基]-甲氧基}-乙基)-天冬氨酸的量不超过0.5％

背景技术

根据“循证”的治疗实践，可以通过由单一化合物或两种化合物的最佳组合构成的药物达到降低心血管发病率和死亡率的风险所需要的血压值。

联合疗法更有效，通常降低单一疗法中每种组合物所需的量，因此副作用减少并且患者顺应性提高。

由于这些优势，药物的联合疗法的作用在高血压及其并发症的治疗中增加。β阻滞剂、利尿剂、ACE抑制剂、ARB-s、各个钙通道阻滞剂的组合被典型地使用。

近年来，为了更好的“患者顺应性”以及降低治疗费用，这些以在单一剂型中含有两种活性成分的所谓“固定组合(fix combination)”形式上市的组合越来越频繁。

国际指南明确推荐使用固定组合。

目前市场上有数种优选用于治疗高血压和心绞痛的含有钙通道阻滞剂(“钙拮抗剂”)和β阻滞剂的固定组合，诸如含有非洛地平和美托洛尔或硝苯地平和阿替洛尔的片剂。

氨氯地平和比索洛尔的固定组合还未上市，但多篇文章和专利申请涉及其组合。国际专利申请No.WO2005/099699公开了S-氨氯地平和β阻滞剂的组合物，包括与比索洛尔的组合。

该申请提及了多种这些成分共同制剂(co-formulation)的药物溶液，但未涉及实际应用的主要问题，即两种活性成分的化学不相容性。

在所谓的仅含有一种活性成分的“单一组合物”中，氨氯地平是苯磺酸盐的形式，并且比索洛尔用作富马酸盐。

将苯磺酸氨氯地平和富马酸比索洛尔配制成单一剂型的制剂似乎是实用的，因为富马酸比索洛尔和苯磺酸氨氯地平都适合制备稳定的药物剂型。

根据印度专利申请No.845/MUM/2004，苯磺酸氨氯地平和富马酸比索洛尔相互反应。据我们的实验，产物是式(3)的化合物N-(2-{[4-(2-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-5-(甲氧羰基)-6-甲基-1，4-二氢-2-吡啶基]-甲氧基}-乙基)-天冬氨酸。该化合物通过氨氯地平碱和富马酸的化学反应形成。该化合物的形成是在预料之外的，因为美国专利申请No.6518288声称氨氯地平与富马酸形成的盐是稳定的，不转化成式(3)的化合物。

国际药物权威目前的要求仅接受药物组合物极低限度(千分之几的重量)的降解产物。

上述盐的吸收性质和药物代谢动力学效应是公知的。患者习惯于使用含有这些盐的组合物并且他们已经习惯于其效应。

需要稳定的固体剂型，其含有氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选苯磺酸氨氯地平，以及富马酸比索洛尔。该组合物应当是片剂或胶囊，其中来自于两种活性成分不相容性的污染物在储存过程中也维持在低水平。

根据印度专利申请No.845/MUM/2004，仅当活性成分分隔在不同的颗粒中时才可以制备苯磺酸氨氯地平和富马酸比索洛尔的组合物。颗粒进一步与赋形剂混合并填充入胶囊或药囊中，或压制成所谓的双层片剂。印度发明的解决办法的关键在于将两种成分互相分离。这样基本上防止了活性成分之间的物理接触，有助于在混合颗粒的过程中，尤其是在以大表面积密集接触的压制过程中形成式(3)的反应产物。

印度专利申请的方法有几个缺点。活性成分的单独制粒和均质化增加所需的技术步骤数目。双层片的制备需要复杂和特殊的设备。

需要稳定的固体剂型，其含有氨氯地平或其药学上可接受的盐，优选苯磺酸氨氯地平，以及富马酸比索洛尔。组合物应当为片剂或胶囊，其中来自于两种活性成分不相容性的污染物甚至在储存过程中也维持在低水平，并且在制备过程中或组合物中不需要活性成分的分开处理。

发明内容