[发明专利]包含左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋或其盐的单次单位口服剂量药物组合物

说明书

发明领域

本发明提供一种单次单位口服剂量药物组合物，其包含：a)约50mg到约300mg缓释剂型左旋多巴(levodopa)或其盐，b)约10mg到约100mg缓释卡比多巴(carbidopa)或其盐和c)约100mg到约1000mg即释剂型恩他卡朋(entacapone)或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。本发明还涉及制备此类组合物的方法。

发明背景

恩他卡朋是一种儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其作为左旋多巴/卡比多巴疗法的辅助疗剂用于治疗帕金森病。恩他卡朋的化学名称是(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺。其经验式为C₁₄H₁₅N₃O₅，其结构式为：

卡比多巴是一种芳族氨基酸脱羧作用抑制剂，是一种白色晶状化合物，微溶于水。它在化学上称为(-)-L-(α-肼基-(α-甲基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸。其经验式为C₁₀H₁₄N₂O₄，其结构式为：

左旋多巴是一种芳族氨基酸，是一种白色晶状化合物，微溶于水。它在化学上称为(-)-L-α-氨基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸。其经验式为C₉H₁₁NO₄，其结构式为：

美国专利第6,500,867号和第6,797,732号公开了包含恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物、以及药学上可接受的赋形剂的口服固体片剂组合物。

US 7,094,427和US 20040166159公开了一种包含即释和缓释组分的组合物。

US 20080051459公开了一种治疗帕金森病的方法，包括给予药学有效量的包含左旋多巴的组合物。

US 20070275060公开了一种缓释片剂，其包含含有左旋多巴的缓释组合物和含有卡比多巴的即释或速释组合物。

WO 07/073702公开了一种提供三种不同释放特征的多层片剂。

US 20060173074公开了一种治疗哺乳动物下肢不宁综合征的方法。

可用的恩他卡朋即释组合物的商品名为珂丹(Comtan)。市售浓度为200mg。

可获得不同浓度即释组合物形式的左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的三联组合物。例如，Stalevo50(包含12.5mg卡比多巴、50mg左旋多巴和200mg恩他卡朋)、Stalevo75(包含18.75mg卡比多巴、75mg左旋多巴和200mg恩他卡朋)、Stalevo100(包含25mg卡比多巴、100mg左旋多巴和200mg恩他卡朋)、Stalevo125(31.2575mg卡比多巴、125mg左旋多巴和200mg恩他卡朋)、Stalevo150(包含37.5mg卡比多巴、150mg左旋多巴和200mg恩他卡朋)和Stalevo200(包含50mg卡比多巴、200mg左旋多巴和200mg恩他卡朋)。

帕金森病是一种症状随时间加重的缓慢进行性疾病。因此，所述症状会变化并发展。症状形式可因人而异。然而，在过去的几年中，一些人可看到药物治疗控制其症状的方式发生了改变。这些变化常称为运动波动(motor fluctuation)。在进行下一剂量的左旋多巴给药前，症状随时间开始重新出现。该症状变化称为“磨耗(wearing-off)”。随“磨耗”变得更加明显，对左旋多巴作出良好应答所需的时间量(称为“开通(on)”时间)缩短，对左旋多巴作出较差应答的时间(称为“关闭(off)”时间)可能增长。

在该疾病的早期阶段，大脑能够储存足够的多巴胺。这使大脑中多巴胺的释放更为平稳。其还提供更恒定的症状控制。然而，随帕金森病加重，大脑中可吸收左旋多巴并将其作为多巴胺储存以供水平低时释放的细胞变少。由于大脑中储存多巴胺的能力降低，症状在短时间后可重新出现(例如“磨耗”)。如果给予储存多巴胺能力降低的某人过多的左旋多巴，可引起副作用(例如运动障碍)。