[发明专利]通过乙酸舒尼替尼和它们的多晶型物制备苹果酸舒尼替尼的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求保护2008年7月24日提交的序号61/137,005、2008年8月6日提交的序号61/086,589、2008年8月11日提交的序号61/087,859、2008年8月14日提交的序号61/088,961、2008年8月14日提交的序号61/088,998、2008年9月4日提交的序号61/094,341、2008年9月17日提交的序号61/097,592、2008年10月14日提交的序号61/105,154、2008年10月24日提交的序号61/108,078、2008年11月10日提交的序号61/113,044、2008年12月30日提交的序号61/141,385、2009年3月30日提交的序号61/164,542和2009年5月13日提交的序号61/177,717的美国临时专利申请的权益，上述申请通过引用结合于本文中。

发明领域

本发明涉及乙酸舒尼替尼(sunitinib acetate)多晶形物和舒尼替尼碱(sunitinib base)、它们的制备方法以及用于制备苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)晶形1的方法。

发明背景

下式的舒尼替尼碱，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(Z)-(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺：

可以用作制备舒尼替尼盐(sunitinib salt)例如下式的苹果酸舒尼替尼的中间体：

苹果酸舒尼替尼是在美国上市的多激酶抑制剂，它由辉瑞公司(Pfizer，Inc)生产，商品名为SUTENTSUTENT由FDA批准用于治疗在疾病恶化或不耐受甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)之后的胃肠道间质癌和治疗晚期肾细胞癌。SUTENT为含有以下量的苹果酸舒尼替尼的硬壳胶囊：所述量相当于12.5mg、25mg或50mg的舒尼替尼。胶囊包含苹果酸舒尼替尼，以及非活性成分甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯酮(K-25)和硬脂酸镁。

美国专利号6,573,293(“293专利”)涉及舒尼替尼碱及其盐的制备和这些盐的用途。’293专利涉及通过在吡咯烷存在下在乙醇中缩合5-甲酰基-2，4-1H-吡咯-3-羧酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺与5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮来合成舒尼替尼碱。参见’293专利，col.204，ll.33-50(实施例80，备选合成法)。通过过滤将由此制备的舒尼替尼碱从反应混合物中分离出来，用乙醇洗涤，在乙醇中浆化，通过过滤从浆中分离，用乙醇洗涤，然后真空干燥得到橙色固体。参见同处。

美国专利号7,119,209(“‘209专利”)也涉及舒尼替尼碱的制备。’209专利涉及通过使4-(1H-咪唑-1-基羰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲醛、N，N-二乙基乙二胺和5-氟羟吲哚在三乙胺存在下在乙腈中反应来制备舒尼替尼碱。参见’209专利，col.15，ll.1-36。通过过滤将由此制备的舒尼替尼碱从反应混合物中分离出来，用乙腈洗涤，并真空干燥。

美国专利公开号2003/0069298和美国专利公开号2007/0191458涉及通过使舒尼替尼碱、L-苹果酸和溶剂反应来制备L-苹果酸舒尼替尼。另外，上述专利还公开了其晶形I(本文也称作“晶形1”)和II。

苹果酸舒尼替尼晶形I的特征在于在约13.2和24.2度2θ处的衍射峰，更优选在约13.2、19.4、24.2和25.5度2θ处的衍射峰，最优选如在表1中对晶形I所列出的粉末X射线衍射图中的衍射峰。

本发明提供：舒尼替尼的一种新盐，即乙酸舒尼替尼，其可用作制备苹果酸舒尼替尼的有用中间体；上述盐的制备方法和将其转化为苹果酸舒尼替尼晶形1的方法。另外，本发明提供制备苹果酸舒尼替尼晶形1的其它方法。

发明概述

在一个实施方案中，苹果酸舒尼替尼晶形1可由下述方法制备，该方法包括使舒尼替尼碱、弱酸和L-苹果酸在醇或水和醇的混合物中反应，并沉淀所述苹果酸舒尼替尼晶形1。

在另一实施方案中，本发明包括乙酸舒尼替尼。