[发明专利]新型组合物和方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗或预防结核病、尤其用于治疗或预防潜伏性结核病和预防或延迟结核病再活化的多肽和多核苷酸(以及相关方法)。本发明还涉及包含所述多肽和多核苷酸的药物组合物和免疫原性组合物，以及用于诊断结核病(尤其潜伏性结核病)的方法。

发明背景

结核病(TB)为由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和其它分枝杆菌感染引起的慢性传染病。其为发展中国家的主要疾病，以及世界发达地区日益增加的问题。据信超过20亿人感染了TB杆菌，并且每年约920万新TB病例和170万人死亡。10％TB杆菌感染者将形成活动性TB，每年每个患活动性TB的人传染平均10-15个其它人。虽然全球每年发病率已达高峰，但由于人口增长，死亡和病例数仍然上升(世界卫生组织Tuberculosis Facts 2008)。

结核分枝杆菌通过呼吸途径感染个体。肺泡巨噬细胞吞噬该细菌，但其能通过抑制吞噬体与酸性溶酶体融合来存活和增殖。接着发生涉及CD4+和CD8+T细胞的复杂免疫应答，最终导致肉芽肿形成。结核分枝杆菌成功作为病原体的关键为以下事实：该隔离但未根除的细菌可长期存留，使得个体易于以后形成活动性TB。

在感染后的最初几年，少于5％的感染个体形成活动性TB。肉芽肿可存留数十年并认为其包括处于休眠期、缺乏氧气和营养物的活结核分枝杆菌。然而，最近有人提出处于休眠期细菌的大多数位于全身分布的非巨噬细胞细胞类型中(Locht等，Expert Opin.Biol.Ther.2007 7(11)：1665-1677)。活动性TB的形成发生在当宿主天然免疫力与病原体之间的平衡改变时，例如由于抑制免疫事件(Anderson P Trends in Microbiology 2007 15(1)：7-13；Ehlers S Infection 2009 37(2)：87-95)。

也已提出描述潜伏性TB与活动性TB之间的平衡的动态假说(Cardana P-J Inflammation & Allergy-Drug Targets 2006 6：27-39；Cardana P-J Infection 2009 37(2)：80-86)。

尽管感染可在相当长期内无症状，但是活动性疾病最通常表现为肺的急性炎症，导致疲劳、体重减轻、发热和持续咳嗽。如果不加以治疗，则通常导致严重并发症和死亡。

通常可使用长期抗生素治疗来控制结核病，但这种治疗并不足以防止该疾病的蔓延。感染个体可为无症状的，但持续若干时间有传染性。此外，尽管治疗方案的顺应性为关键的，但是患者行为难以监测。某些患者并不完成疗程，这可导致无效治疗和产生耐药性。

多重耐药TB(MDR-TB)为对一线药物无反应的一种形式。所有TB病例中的5％为MDR-TB，估计每年出现490,000个新MDR-TB病例。广泛耐药性TB(XDR-TB)当在MDR-TB基础上形成的对二线药物的耐受性时出现。据估计每年出现40,000个几乎不能治疗的XDR-TB新病例(世界卫生组织Tuberculosis Facts 2008)。

即使完成抗生素治疗的整个疗程，结核分枝杆菌的感染也可能不能从感染个体中根除，并可遗留为可再活化的潜伏性感染。

为了控制结核病的传播，该疾病的有效疫苗和准确早期诊断是最为重要的。

通常使用结核菌素皮试实现对潜伏性TB感染的诊断，该测试涉及真皮内暴露至结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)。抗原特异性T细胞应答导致在注射后48-72小时于注射部位产生可测量的硬结，这表示对分枝杆菌抗原的暴露。然而，灵敏度和特异性为该测试的一个问题，并且已接种BCG的个体并不能总是容易地与感染个体区分(鉴于BCG并不保护潜伏性感染这个事实，这尤其重要)。通常，已接受BCG但未被结核分枝杆菌感染的个体显示小于10mm直径的PPD反应，而具有大于10mm直径PPD反应的人被认为已受到结核分枝杆菌感染。然而，该规则并不适用于由于HIV感染而免疫抑制的个体，HIV感染可导致小于10mm直径的PPD反应)；或其中由非结核分枝细菌感染的人可显示大于10mm直径PPD反应的地方流行国家。