[发明专利]制备增甜剂的方法和中间体

说明书

对相关申请的交叉参考

本申请要求2008年7月31日提交的标题为“PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR MAKING SWEET TASTE ENHANCERS”的美国临时申请61/085,206和2009年4月8日提交的标题为“PROCESSES AND INTERMEDIATES FOR MAKING SWEET TASTE ENHANCERS”的美国临时申请61/167,654的权益。出于所有目的将这两申请的全部内容并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及用于制备如下所述具有结构式(I)的化合物或者其盐的中间体和工艺/方法(process/method)。

背景技术

肥胖症、糖尿病和心血管疾病为全球范围内增长的健康问题，尤其在美国以令人担忧的速率增长。糖和卡路里为受到限制的关键成分，所述限制对健康产生积极营养作用。高强度的甜味剂(sweetener)可提供具有各种味觉特性的糖的甜味。因为它们比糖甜很多倍，所以需要很少的甜味剂就能代替糖。

高强度的甜味剂具有宽范围的不同化学结构且因此具有各种各样的性质，诸如但不限于气味、味道、口感和后味。众所周知的是，这些性质(尤其是味道和余味)，随品尝后的时间而改变，从而每个瞬时分布为甜味剂特异性的(Tunaley，A.，″Perceptual Characteristics of Sweeteners″，Progress in Sweeteners，T.H.Grenby，Ed.Elsevier Applied Science，1989))。

甜味剂诸如糖精和6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物钾盐(乙酰舒泛钾)通常的特征为具有苦味和/或金属后味。用2，4-二羟基苯甲酸制备的产品被宣称表现出减少的不希望的甜味剂相关后味，且在比可感觉到它们自身味道的那些浓度低的浓度时就能出现这种状况。相比之下，某些高强度的甜味剂，特别是三氯半乳蔗糖(sucralose)(1，6-二氯-1，6-二脱氧-β-D-呋喃果糖基-4-氯-4-脱氧-α-D-吡喃半乳糖苷)和阿司帕坦(aspartame)(N-L-α-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯)，表现出与糖的甜味非常相似的纯净甜味(S.G.Wietand G.A.Miller，Food Chemistry，58(4)：305-311(1997))。换言之，这些化合物不以具有苦味或金属后味为特征。

然而，有报道称高强度的甜味剂诸如三氯半乳蔗糖和阿司帕坦具有甜味递送问题即甜味的延缓发生和存留(S.G.Wiet，et al.，J.Food Sci.，58(3)：599-602，666(1993))。

因此，需要具有期望特征的增甜剂。据报道，胞外结构域例如感化性受体的Venus捕蝇域(Venus flytrap domain)(特别是Venus捕蝇结构域内的一个或多个相互作用位点)是化合物或其它实体调节感化性受体和/或其配体的合适靶标。包括具有结构式(I)的化合物在内的一些化合物被报道具有优越的增甜性质，并在下列4个专利申请中描述：

(1)2007年6月8日提交的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”的美国专利申请11/760,592；(2)2007年8月8日提交的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”的美国专利申请11/836,074；(3)2008年2月8日提交的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith”的美国专利申请61/027,410；以及(4)2008年6月3日提交的标题为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands AssociatedTherewith”的国际申请PCT/US2008/065650。出于所有目的将这些申请的全部内容并入本文作为参考。

因此，本发明提供中间体和改进这些增甜剂的实验室规模合成的工艺/方法及其盐的制备。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供制备具有结构式(I)的化合物的方法：

其包括使具有结构式(II)的化合物与碱或者活化剂反应，