[发明专利]向个体的肿瘤引流淋巴结递送CD40激动剂

说明书

发明领域

本发明涉及CD40激动剂用于治疗癌症、癌变前病症或感染性疾病的用途，其中将CD40激动剂局部给予并靶向个体的肿瘤引流淋巴结。

发明背景

许多肿瘤避开我们免疫系统的监视。在癌症患者中，除去肿瘤细胞的免疫系统的特异性机制明显存在定量和/或定性缺陷。这些机制之一是由细胞毒性T细胞(CTL)提供的，所述细胞毒性T细胞可以识别并杀死被病毒感染或转化成癌细胞的细胞。已知T辅助细胞不直接向CTL提供辅助信号(通过分泌IL2)，相反地，T辅助细胞向仅诱导部分特征化的细胞表面和/或可溶分子的树突细胞(DC)提供信号，所述部分特征化的细胞表面和/或可溶分子可以在缺少T辅助细胞的情况下激活CTL。T辅助细胞向DC所提供的信号受CD40L-CD40相互作用介导。该新发现已为癌症免疫疗法提供了独特的机会。

据利用CD40激动剂的研究报道，刺激CD40受体引发与抗肿瘤活性有关的作用的级联。例如，已经证明刺激抗原呈递细胞上的CD40受体增强它们的成熟、抗原呈递功能、共刺激潜能以及它们释放免疫调节细胞因子(Lee et al.，PNAS USA，1999，96(4)：1421-6；Cella et al.，J.Exp.Med.，1996，184(2)：747-52)。这些免疫刺激作用和直接抗肿瘤作用的意义在动物模型中已有说明，其中已经证明CD40激动剂抗体阻止肿瘤生长并逆转肿瘤耐受(Diehl et al.，Nature Med.，1999，5(7)：774-9；Francisco et al.，CancerRes.，2000，60(12)：32225-31)。此外，全身给予或肿瘤内注射抗CD40激动剂单克隆抗体激活肿瘤引流淋巴结内的DC。这些激活的DC触发无一例外地驻留在肿瘤引流淋巴结内的、一群惰性的所谓“平衡”肿瘤特异性T细胞，作为DC介导的激活的直接结果，其迁出肿瘤引流淋巴结而成为全身循环的杀肿瘤效应细胞，从而介导肿瘤根除(van Mierlo et al.2002；van Mierlo et al.，2004)。

因此，CD40激动剂的用途在理论上非常有前途。然而，其在人临床研究中的使用涉及毒性，即非常重要的细胞因子释放综合征，其特征是可以威胁生命且剂量限制性的发烧、发冷以及血管作用(Vonderheide et al，Journal ofClinical Oncology，2007，25：876-883)。因此，仍然需要利用CD40激动剂治疗癌症，其中所述治疗比用CD40激动剂的已知治疗毒性更低。

发明描述

本发明人证明将CD40激动剂选择性靶向肿瘤引流淋巴结是一种局部给药形式，与典型的全身给药相比具有几种优势。尽管这是例如通过在肿瘤附近皮下或皮内注射CD40激动剂而实现的局部给药，但是其仍然诱导全身抗肿瘤应答。不期望受限于任何理论，我们期望通过向肿瘤引流淋巴结选择性递送CD40激动剂会激活存在于肿瘤引流淋巴结内的“平衡”T细胞，从而使局部T细胞应答变成全身杀肿瘤T细胞应答(参阅上文)。另外，作为本发明的关键部分，毒性较低的作用与这种特异性给药模式有关，因为与全身给药相比，剂量会大幅度降低。实际上，如下文所述，可以使用非常低量的CD40激动剂来诱导期望的抗肿瘤作用。

因此，本发明第一方面提供了CD40的激动剂在制备用于治疗个体的癌症、癌变前病症或感染性疾病的药物中的用途，其中将所述药物局部给予并靶向所述个体的肿瘤引流淋巴结。

CD40激动剂