[发明专利]用于治疗阿尔茨海默氏病的免疫治疗组合物

说明书

相关申请的引用

本申请要求2008年8月7日提交的美国临时专利申请系列号61,086,938的优先权，将该临时专利申请的公开在本文中引入作为参考。

发明领域

本发明涉及用以预防、减缓、停止或者逆转阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)(AD)的进程的安全并有效的疫苗。AD以β淀粉状蛋白(Aβ)沉积物沉积在脑中为特征。通过Aβ1-42疫苗(AN1792)的Aβ清除已经显示在临床上是有希望的，但是一部分患者经受了限制性炎症作用。自身抗原如Aβ是低免疫原性的，需要有效的佐剂例如QS21，在AN1792疫苗中使用的皂苷，其诱导Th1偏向的应答。明矾——经批准的Th2偏向的佐剂——对自身抗原表现不佳。

发明背景

阿尔茨海默氏病是以认知功能的渐进性损失为特征的神经变性疾病，且是老年人中痴呆最常见的类型，影响了所有痴呆患者的几乎一半。

因此，高龄是AD的主要危险因素。65岁的人之中，2-3％表现出疾病的病征，而25-50％85岁的人具有AD的症状，并且甚至更多的人在没有特征性症状的情况下，具有该疾病的一些病理学特征。65岁以后，每5年，患病的可能性就翻一倍。在美国，85岁以上AD的比例是AD人群的最快增长部分，尽管目前的估计表明75-84岁的老年人群与85岁以上的人群具有大约相同数目的患者(Herbert等，2003)。阿尔茨海默氏病协会(Alzheimer’s Association)最近报道，在美国存在多于5百万患AD的人(阿尔茨海默氏病协会，2007)。这一数字期望到2050年达到3倍。

目前，政府机构对AD患者的护理费用是相当大的，并且增长迅速：到2010年，用于AD的医疗保险方案支出期望增长到493亿美元(比2000年的费用增加54％)，并且医疗补助方案支出将增长到330亿美元(比2000年增加80％)。已经报道，AD每年花费美国企业610亿美元。在该数额中，由于工人成为AD患者的亲属的照顾者时的生产力损失和替代费用的年度费用估计为365亿美元。这些费用既不能反映家庭护理者的经济损失(例如，失去收入)，也不能反映与提供临终护理的家庭成员中情绪压抑相关的代价。目前还不能治愈AD，并且虽然可用的药物为一些患者提供了相当小的症状性益处，但是并没有减缓疾病进程。

AD以脑淀粉状蛋白β(Aβ)蛋白质沉积、神经斑、神经胶质细胞活化和由超磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结为特征(Selkoe，2001)。流行病学的、病理学的和遗传学的证据表明，Aβ在AD的发病机理中具有关键性的作用(Golde，2003)。用在弗氏佐剂中的聚集的Aβ1-42肽腹膜内注射免疫淀粉状蛋白前体蛋白质(APP)转基因小鼠导致脑Aβ的降低(Schenk等，1999)。也已经报道了用Aβ1-40肽鼻内免疫接种后，在PDAPP-tg小鼠中降低的脑Aβ水平(Lemere等，2000；Weiner等，2000)。之后不久，一些报道证实了抗体介导的Aβ清除的重要性以及其在改善认知中的作用(Bard等，2000；Janus等，2000；Morgan等，2000；Dodart等，2002)。此外，在用使用多种佐剂进行Aβ免疫(Lemere等，2002；Cribbs等，2003；Lemere等，2000，2002，0203；Spooner等，2002；Maier等，2005；Ghochikyan等，2006)和通过DNA免疫(Ghochikyan等，2003，Zhang等，2003，Okura等，2006，Frazer等，2007)后已经诱导了抗Aβ抗体。除主动的免疫策略外，在AD的小鼠模型中，用针对Aβ的抗体的被动免疫也已经显示出可以从脑清除Aβ，并与改善认知功能有关(Bard等，2000，DeMattos等，2001)。这些令人鼓舞的动物数据一起导致多中心Aβ疫苗(AN1792)临床试验(Schenk，2002；Orgogozo等，2003；Gilman等，2005)。