[发明专利]通过反义寡核苷酸来调制TOLL样受体7表达

说明书

发明背景

相关申请

本申请要求2008年8月4日提交的在先美国临时专利申请流水号61/086,011的权益，通过提及而完整并入其内容。

发明领域

本发明涉及Toll样受体7(TLR7)。具体而言，本发明涉及反义寡核苷酸及其在治疗或预防与TLR7有关的或者可受益于调制TLR7表达的疾病中的用途，所述反义寡核苷酸与编码TLR7的核酸特异性杂交，从而调制TLR7表达和活性。

相关技术的概述

Toll样受体(TLR)存在于免疫系统的许多细胞上，而且已经被证明涉及先天性免疫应答(Hornung，V.等，(2002)J.Immunol.168：4531-4537)。TLR是哺乳动物识别外来分子并发动对外来分子的免疫应答的关键手段，而且还提供了联系先天性和适应性免疫应答的手段(Akira，S等(2001)Nature Immunol.2：675-680；Medzhitov，R.(2001)Nature Rev.Immunol.1：135-145)。在哺乳动物中，此家族由称作TLR1至TLR11的至少11种蛋白质组成，已知所述蛋白质识别来自细菌、真菌、寄生物和病毒的病原体相关分子样式(PAMP)，并诱导由许多转录因子介导的免疫应答。

一些TLR位于细胞表面上以检测胞外病原体并启动对胞外病原体的应答，而其它TLR位于细胞内部以检测胞内病原体并启动对胞内病原体的应答。表1列出了TLR、其已知的激动剂和已知含有TLR的细胞类型(Diebold，S.S.等(2004)Science 303：1529-1531；Liew，F.等(2005)Nature 5：446-458；Hemmi H等(2002)Nat Immunol 3：196-200；Jurk M等，(2002)Nat Immunol3：499；Lee J等(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100：6646-6651)；(Alexopoulou，L.(2001)Nature 413：732-738)。

表1

由配体与TLR之间的相互作用介导的信号转导途径是TLR家族的大多数成员间共享的，涉及toll/IL-1受体(TIR域)、髓样分化标志物88(MyD 88)、IL-1R相关激酶(IRAK)、干扰素调节因子(IRF)、TNF受体相关因子(TRAF)、TGFβ激活性激酶1、IκB激酶、IκB、和NF-κB(参见例如：Akira，S.(2003)J.Biol.Chem.278：38105和Geller等(2008)Curr.Drug Dev.Tech.5：29-38)。更具体地说，对于TLR 1、2、4、5、6、7、8、9和11，此信号传导级联开始于PAMP配体与膜结合型TLR相互作用并激活膜结合型TLR，膜结合型TLR在内体膜或细胞表面中以同二聚体存在。激活后，受体发生构象变化以容许募集含有TIR域的蛋白质MyD88，MyD88是除TLR3外的所有TLR信号传导途径共同的衔接蛋白。MyD88募集IRAK4，后者磷酸化并激活IRAK1。激活的IRAK1结合TRAF6，从而催化多聚泛素添加至TRAF6上。泛素的添加激活TAK/TAB复合物，其继而磷酸化IRF，这导致NF-kB释放并运输至细胞核。细胞核中的NF-kB诱导促炎基因的表达(参见例如Trinchieri和Sher(2007)Nat.Rev.Immunol.7：179-190)。

TLR的选择性定位和自其产生的信号传导在一定程度上揭示了其在免疫应答中的作用。根据应答中牵涉的细胞的亚群，免疫应答包括先天性和适应性应答两者。例如，经典的细胞介导的功能诸如延迟型超敏感性和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活化中牵涉的T辅助(Th)细胞是Th1细胞。这种应答是身体对抗原(例如病毒感染、胞内病原体、和肿瘤细胞)的先天性应答，而且导致IFN-γ分泌和伴随的CTL活化。