[发明专利]口服制剂

说明书

本发明涉及预期用于口服给药的包含低剂量的4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪的药物组合物。此外，本发明涉及包含4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪的组合物中的改进的粘合剂。

发明背景

作为本发明主题的化合物，(4-((1R，3S)-6-氯-3-苯基茚满-1-基)-1，2，2-三甲基哌嗪)具有下式(I)的结构：

国际专利申请号WO 2005/016900公开了作为游离碱及其相应的琥珀酸盐和丙二酸盐的式I化合物(化合物I)。据报道该化合物对于多巴胺D1和D2受体(拮抗剂)、5-HT₂受体(拮抗剂)和α₁肾上腺素受体具有高亲和力。在WO 2005/016900中提出该化合物可用于治疗中枢神经系统的若干疾病，包括精神病，特别是精神分裂症(阳性、阴性和/或抑郁型症状)或涉及精神病症状的其它疾病，例如精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性精神障碍、妄想性障碍、短期精神障碍、共有型精神障碍以及其它精神障碍或精神病症状相关疾病，例如双相性精神障碍躁狂症。WO 2005/016900还提出使用式I化合物治疗焦虑障碍、情感障碍(包括抑郁症)、治疗双相性精神障碍、睡眠障碍、偏头痛、精神安定药诱发的帕金森综合征(parkinsonism)以及可卡因滥用、尼古丁滥用、酒精滥用和其它滥用障碍。

披露式I化合物和具有上述药理学性质的相关化合物的其它出版物有EP 638 073； K.P.等，J.Med.Chem.，1995，38，第4380-4392页；以及 K.P.″Drug Hunting，the Medicinal Chemistry of 1-Piperazino-3-phenylindanes and Related Compounds(药物开发：1-哌嗪基-3-苯基茚满和相关化合物的医用化学)″，1998，ISBN 87-88085-10-4(参见例如第47页表3和第101页表9A中的化合物69)。

发明内容

式I化合物是推定的抗精神病化合物，对多巴胺D1和D2受体具有亲和力。使用条件性回避反应(CAR)模型(实验方法之前披露于：Hertel P，Olsen CK，Arnt J.Repeated administration of the neurotensin analogue NT69L induces tolerance to its suppressant effect on conditioned avoidance behaviour(重复给予神经降压肽类似物NT69L诱导其对条件性回避行为的抑制作用的耐受性).Eur J Pharmacol.2002；439(1-3)：107-11)，在大鼠中的临床前实验表明，式I化合物在非常低的D2受体占据率下具有抗精神病活性。