[发明专利]p38MAP激酶抑制剂有效

专利信息
申请号: 200980139617.9 申请日: 2009-10-02
公开(公告)号: CN102203078A 公开(公告)日: 2011-09-28
发明(设计)人: 伊藤一洋;P·斯特隆;W·G·拉佩波特;J·金-昂德伍德;J·G·威廉斯;S·T·奥尼恩斯;P·J·默里;C·E·沙伦 申请(专利权)人: 瑞斯比维特有限公司
主分类号: C07D401/12 分类号: C07D401/12;A61K31/415;A61P11/00;A61P29/00
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 李进;李连涛
地址: 英国白*** 国省代码: 英国;GB
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摘要:
搜索关键词: p38map 激酶 抑制剂
【说明书】:

发明领域

本发明涉及化合物,其为p38促分裂原活化蛋白激酶酶(尤其是其alpha和gamma激酶亚型)的抑制剂(本文记作p38MAP激酶抑制剂),以及它们在治疗中的用途,特别是在炎性疾病包括肺的炎性疾病的治疗中的用途。

发明背景

已经确认了四种p38MAPK同种型(分别为alpha、beta、gamma和delta),每种都显示出组织特异性表达模式。p38MAPK alpha和beta同种型在整个身体中普遍地被表达,在许多不同的细胞种类中都被找到。p38MAPK alpha和beta同种型被某些已知的小分子p38MAPK抑制剂抑制。由于这些同种型普遍的表达模式以及化合物偏离靶(off-target)的效果,前几代的化合物是高毒性的。较近期的抑制剂被改善为对p38MAPK alpha和beta同种型具有高选择性,并且具有更宽的安全限度。

关于p38MAPK gamma和delta同种型所知较少。这些同种型在特定的组织/细胞中被表达(不同于p38alpha和p38beta同种型)。p38MAPK-delta同种型更多的在胰腺、睾丸、肺、小肠和肾中被表达。其也大量存在于巨噬细胞中(Smith,S.J.(2006)Br.J.Pharmacol.149:393-404)并且在中性白细胞、CD4+T细胞和内皮细胞中可检出(www.genecard.org,Karin,K.(1999)J.Immunol.)。关于p38MAPK gamma的表达几乎不为人知,不过它更多的在脑、骨骼肌和心,以及在淋巴细胞和巨噬细胞中被表达(www.genecard.org)。

目前无法获得p38MAPK-gamma和-delta的选择性小分子抑制剂,不过有种现存的抑制剂具有泛同种型(pan-isoform)抑制作用。BIRB796抑制所有同种型,不过与抑制p38alpha和p38beta相比抑制p38gamma和p38delta的浓度更高(Kuma,Y.(2005)J.Biol.Chem.280:19472-19479)。BIRB 796也消弱通过上游激酶MKK6或MKK4的p38MAPK或JNK的磷酸化。作者讨论了以下可能性:由抑制剂结合到MAPK引起的构象改变可以影响其磷酸化位点以及其用于上游活化剂(upstream activator)的停泊位点(docking site)二者的结构,由此消弱p38MAPK或JNK的磷酸化。

在人类疾病(例如,严重的哮喘和COPD)中慢性、持久性炎症的开始以及维持中涉及的许多信号途径中,p38MAP激酶被认为发挥着中枢的作用。现在有大量文献证明,p38MAP激酶被一系列(a range of)的促炎(pro-inflammatory)细胞因子活化,其活化的结果为加工并释放出更多的促炎细胞因子。一些临床研究的数据确实证明,在用p38MAP激酶抑制剂治疗期间,患者的疾病活性产生了有益的变化。例如Smith,S.J.(2006)Br.J.Pharmacol.149:393-404描述了p38MAP激酶抑制剂对人巨噬细胞释放细胞因子的抑制效果。p38MAP激酶抑制剂在慢性阻塞性肺病(COPD)的治疗中的用途被提出。以p38MAPKα/β为靶的小分子抑制剂被证明能有效降低细胞和组织中的炎症的各种参数,获得自患有COPD通常为皮质类固醇不敏感的患者,(Smith,S.J.(2006)Br.J.Pharmacol.149:393-404)以及体内动物模型(Underwood,D.C.等(2000)279:895-902;Nath,P.等(2006)Eur.J.Pharmacol.544:160-167)。Irusen及同事也提出通过降低糖皮质类固醇受体(GR)在细胞核中的结合亲和力(binding affinity)在皮质类固醇不敏感性上涉及p38MAPKα/β的可能性(Irusen,E.等,(2002)J.Allergy Clin.Immunol.,109:649-657)。用一系列的p38MAP激酶抑制剂,包括AMG548、BIRB 796、VX702、SCIO469和SCIO323进行的临床实验被描述于Lee等(2005)Current Med.Chem.12,:2979-2994。

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