[发明专利]光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物及光学活性乙烯基环丙烷氨基酸衍生物的制造方法有效

专利信息
申请号: 200980140185.3 申请日: 2009-10-09
公开(公告)号: CN102177132A 公开(公告)日: 2011-09-07
发明(设计)人: 田中辰佳;大黑一美 申请(专利权)人: 株式会社钟化
主分类号: C07C69/757 分类号: C07C69/757;C07C67/52;C07C211/27;C07C211/29;C07C211/30;C07C227/32;C07C229/28;C07C231/20;C07C235/82;C07C269/04;C07C271/24
代理公司: 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人: 张平元
地址: 日本*** 国省代码: 日本;JP
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摘要:
搜索关键词: 光学 活性 乙烯基 丙烷 羧酸 衍生物 氨基酸 制造 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及作为药物、特别是作为丙型肝炎药物中间体有用的光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物、以及光学活性乙烯基环丙烷氨基酸衍生物的制造方法。

背景技术

作为光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物的制造方法已知有:

1)通过丙二酸二酯和1,4-二溴-2-丁烯的反应合成乙烯基环丙烷丙二酸二酯的外消旋体,然后利用脂肪酶对其进行拆分的方法(非专利文献1);

2)使乙烯基环丙烷二羧酸的外消旋体与光学活性胺反应,形成非对映异构体盐,并进行光学拆分的方法(专利文献1)等。

但是,在1)的方法中,由于酶拆分时的选择性低,并且反应活性也较低,因此必须使用大量的酶。此外,还需要来源于猪的酶等,因此该方法不优选作为工业上的制造方法。另外,作为2)的方法,由于乙烯基环丙烷二羧酸是水溶性高的化合物,因此存在萃取操作时需要大量的有机溶剂、且生产性低之类的问题。另外,在对乙烯基环丙烷二羧酸的外消旋体进行光学拆分时的拆分效率低至78%ee以下,因此还存在如下问题:通常为了满足需要高光学纯度品质的药物中间体的规格,会导致后续步骤的纯化负荷增高。

另外,作为胺拆分剂,虽然可以使用氨基酸衍生物和氨基醇衍生物,但其合成过程繁杂、效率较低。此外,在作为这些拆分剂的原料的氨基酸类中,虽然比较容易获得具有天然立体构型的化合物,但难以获取具有相反立体构型的化合物,并且价格昂贵,这样一来,其具有如下缺点:采用所希望的乙烯基环丙烷二羧酸的立体构型,会导致拆分剂的制造成本明显升高。

另外,就使用乙烯基环丙烷羧酸衍生物、并使其变换为乙烯基环丙烷氨基酸衍生物的方法而言,已知有利用库尔提斯(Curtius)转变的方法,但该反应必须使用伴随有爆炸危险的叠氮化合物,另外,该方法难以控制在反应中产生的氮量,因此不适合用于工业生产(专利文献1、非专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1:WO2007/088571

非专利文献

非专利文献1:合成通讯(Synthetic Communications),1994,24,2873

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的在于提供一种廉价且安全地获得高光学纯度的光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物的方法。另外,本发明的目的还在于廉价且安全地提供高光学纯度的乙烯基环丙烷氨基酸。

解决问题的方法

本发明人等针对上述问题进行了深入的研究,结果发现可以高效地合成光学活性乙烯基环丙烷羧酸类的方法,所述方法是通过使用能够容易地合成的乙烯基环丙烷羧酸衍生物的外消旋体,并进行高效的拆分而实现的。

即,本发明为光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物的制造方法,其包括如下步骤:

使光学活性胺类与通式(1)表示的乙烯基环丙烷羧酸衍生物的外消旋体反应,生成光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐的步骤,

[化学式1]

(在上式中,R表示NH2、碳原子数为1~4的取代或未取代的烷氧基、碳原子数为6~10的取代或未取代的芳氧基、或碳原子数为7~11的取代或未取代的芳烷氧基。M表示氢或金属。*1、*2表示不对称碳原子)。

另外,本发明还涉及一种通式(3)表示的光学活性乙烯基环丙烷羧酸衍生物-胺非对映异构体盐,

[化学式2]

(在上式中,R1表示碳原子数为1~3的烷基。R2表示碳原子数为7~11的取代或未取代的芳烷基或氢。Ar表示碳原子数为6~10的取代或未取代的芳基。R、*1、*2与上述表述的相同。*3表示不对称碳原子)。

另外,本发明人等对使用乙烯基环丙烷羧酸衍生物、并变换为乙烯基环丙烷氨基酸衍生物的方法进行了深入研究的结果发现:可以在不使用不适用于工业生产的库尔提斯(Curtius)转变的情况下,得到目标化合物。

即,本发明涉及一种方法,该方法是制造通式(6)表示的乙烯基环丙烷氨基酸的方法,

[化学式3]

(上式中,*6、*7表示不对称碳原子),其中,在碱的存在下,使卤化剂与通式(5)表示的乙烯基环丙烷酰胺羧酸衍生物或其盐反应,

[化学式4]

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