[发明专利]呼吸道疾病的治疗

说明书

本发明涉及应用已知格列酮类药物(例如已知药品吡格列酮和罗格列酮)基本纯的5R对映异构体通过吸入法经肺给药治疗炎性呼吸道疾病。

发明背景

已清楚了解多种呼吸道疾病和病症，其中许多疾病和疾病有交叉和相互作用的病因。这些疾病中最普遍和流行的两种是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。呼吸道疾病具有显著炎性成分。例如，COPD和重度哮喘的现有疗法主要集中在使用短效和长效支气管扩张药或者作为单一疗法或者长效β₂激动剂支气管扩张药与吸入性皮质甾类(ICS)的组合疗法来减轻症状。对于ICS单用或与β₂激动剂组合，令人失望的抗炎数据使得迫切需要寻找COPD的有效抗炎药。已经清楚的是，COPD是一种慢性炎症性疾病，它涉及在肺部以及也可能是全身先天性和获得性免疫应答的细胞之间复杂的相互作用。根据深入研究得出的一种假设是新的可确证的抗炎药是否可终止或减缓COPD特异性的功能减退。降低恶化的频率和严重程度已经成为COPD疗法越来越重要的目标，因为恶化后患者的预后差。预期在COPD和哮喘中的抗炎疗法降低恶化的频率和严重程度。还预期治疗也会改善肺功能和生命质量的下降。

因此，一直在不断寻找包括以下炎性呼吸道疾病的新的治疗法：哮喘、COPD、变应性气道综合征、支气管炎、囊性纤维变性、肺气肿和肺纤维变性(包括特发性肺纤维变性)。

过氧化物酶体增殖受体γ受体(PPARγ)激动剂是一类增加糖尿病患者对葡萄糖的敏感性的药物。一般认为生理上激活的PPARγ增加外周组织对胰岛素的敏感性，因此促进葡萄糖从血液中清除并产生所需要的抗糖尿病效果。

从专利和其它文献中了解到许多PPARγ激动剂，但是目前只有两种获准临床用于糖尿病，即罗格列酮和吡格列酮。参见Campbell IW，Curr Mol Med.2005 May；5(3)：349-63。这两种化合物是噻唑烷二酮类(“TZD类”或“格列酮类”)，在实践中通过口服途径给药用于全身性递送。

除其对葡萄糖代谢的作用以外，已发表的许多报告表明，罗格列酮还发挥抗炎作用。例如，(i)已报道了罗格列酮在糖尿病患者中发挥与抗炎作用一致的作用(Haffner等，Circulation.2002 Aug 6；106(6)：679-84；Marx等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2003 Feb 1；23(2)：283-8)；(ii)已报道了罗格列酮在许多动物炎症模型中发挥抗炎作用，包括：角叉菜胶诱发的足爪肿胀(Cuzzocrea等，Eur.J.Pharmacol.2004 Jan 1；483(1)：79-93)、TNBS诱发性结肠炎(Desreumanux等，J.Exp.Med.2001 Apr 2；193(7)：827-38；Sanchez-Hidalgo等，Biochem.Pharmacol.2005 Jun 15；69(12)：1733-44)、实验性脑脊髓炎(Feinstein等，Ann.Neurol.2002 Jun；51(6)：694-702)、胶原诱发性关节炎(Cuzzocrea等，Arthritis Rheum.2003 Dec；48(12)：3544-56)和佐剂诱发性关节炎(Shiojiri等，Eur.J.Pharmacol.2002 Jul 19；448(2-3)：231-8)、角叉菜胶诱发性胸膜炎(Cuzzocrea等，Eur.J.Pharmacol.2004 Jan 1；483(1)：79-93)、卵清蛋白诱发性肺炎(Lee等，FASEB J.2005 Jun；19(8)：1033-5)和LPS诱发性肺组织中性白细胞增多(Birrell等，Eur.Respir.J.2004 Jul；24(1)：18-23)以及(iii)已报道了罗格列酮在分离细胞中发挥抗炎作用，包括鼠巨噬细胞的iNOS表达(Reddy等，Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.2004 Mar；286(3)：L613-9)、人支气管上皮细胞中TNFα诱导的MMP-9活性(Hetzel等，Thorax.2003 Sep；58(9)：778-83)、人气道平滑肌细胞增殖(Ward等，Br.J.Pharmacol.2004Feb；141(3)：517-25)和嗜中性粒细胞的MMP-9释放(WO 0062766-这是2000年的吗？)。PPARγ激动剂还显示在以下模型中有效：肺纤维变性模型(Milam等，Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol，2008，294(5)：L891-901)和肺动脉高血压模型(Crossno等，Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol，2007，292(4)：L885-897)。