[发明专利]制备双环5-三氟甲氧基-1H-3-吲唑甲酰胺合成中的吲唑中间体的非重氮化方法

权利要求书

1.一种制备具有下式的化合物(3)的方法，

其包括：

(a)使5-三氟甲氧基靛红与酮保护剂在溶剂中反应而提供酮保护的化合物；

(b)在惰性溶剂中用亲电胺化剂处理获自步骤(a)的所述酮保护的化合物而提供亲电胺化的化合物；以及

(c)使获自步骤(b)的所述亲电胺化的化合物在碱性条件下水解而形成开环中间体并用含水酸处理所述中间体以使其闭环并除去所述酮保护剂而提供(3)。

2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的所述酮保护剂为HC(OEt)₃/EtOH。

3.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的所述酮保护的化合物为3，3-二乙氧基-5-三氟甲氧基靛红。

4.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)中的所述酮保护的化合物通过加热回流5-三氟甲氧基靛红、酸性阳离子交换树脂、HC(OEt)₃和无水乙醇的混合物而制备。

5.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中的所述亲电胺化剂为4-硝基苯甲酰基O-羟基胺。

6.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中的所述亲电胺化的化合物为N-氨基-3，3-二乙氧基-5-三氟甲氧基靛红。

7.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中的所述亲电胺化的化合物通过如下步骤顺序制备：混合3，3-二乙氧基-5-三氟甲氧基靛红和N-甲基吡咯烷酮，在＜25℃下向混合物中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液，然后向混合物中加入处于N-甲基吡咯烷酮中的4-硝基苯甲酰基O-羟基胺。

8.根据权利要求1的方法，其中步骤(c)在碱性条件下的水解用含水氢氧化钠进行。

9.根据权利要求1的方法，其中步骤(c)用含水酸处理所述中间体在＜5℃下用含水乙酸进行。

10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中使式(3)化合物与式R1-H的双环胺在肽偶联剂存在下反应而得到式(1)化合物：

其中R¹为

其中

R²为H或C_1-4烷基，其中所述C_1-4烷基未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR⁴R⁵或其组合取代一次或多次；

R⁴和R⁵各自独立地为H，Ar、Ar-C_1-4烷基、Het、C_1-4烷基、C_3-8环烷基或C_4-8环烷基烷基，其各自未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、C_3-8环烷基或其组合取代一次或多次，

并且

m为1、2或3；

或者

R¹为A₁，其中A₁为

其中R⁶-R¹⁴各自独立地为

H，

C_1-4烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或其组合取代一次或多次，

C_3-6链烯基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或其组合取代一次或多次，

C_3-6炔基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基或Ar或其组合取代一次或多次，

具有3-10，优选3-8个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或其组合取代一次或多次，

具有4-16，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或在环烷基结构部分和/或烷基结构部分中被卤素、氧代、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或其组合取代一次或多次，

Ar烷基，或者

Het烷基；

其中

Ar

为含有6-10个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：

具有1-8个碳原子的烷基，

具有1-8个碳原子的烷氧基，

卤素，

氨基，

氰基，

羟基，

硝基，

具有1-8个碳原子的卤代烷基，

具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，

具有1-8个碳原子的羟基烷基，

具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，

具有3-8个碳原子的链烯氧基，

具有1-8个碳原子的单烷基氨基，

其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，

羧基，

烷氧羰基，

烷基氨基羰基，

酰氨基，

酰氧基，

具有1-8个碳原子的烷硫基，

具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，

具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，

磺基，

磺酰基氨基，

Het，

环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁷、CSR¹⁷、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，

芳氧基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁷、CSR¹⁷、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，

芳硫基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁷、CSR¹⁷、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，

环烷基氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁷、CSR¹⁷、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，或

其组合；

Ar烷基

为芳基亚烷基，其中亚烷基结构部分含有1-4个碳原子且未被取代或被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁷、CSR¹⁷、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次，并且芳基结构部分为如上所定义的Ar；并且

Het

为杂环基，其为全饱和、部分饱和或全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团取代一次或多次：

具有1-8个碳原子的烷基，

具有1-8个碳原子的烷氧基，

卤素，

氨基，

氰基，

羟基，

硝基，

具有1-8个碳原子的卤代烷基，

具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，

具有1-8个碳原子的羟基烷基，

具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，

具有3-8个碳原子的链烯氧基，

具有1-8个碳原子的单烷基氨基，

其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，

羧基，

烷氧羰基，

烷氧羰基甲基，

烷基氨基羰基，

酰氨基，

酰氧基，

具有1-8个碳原子的烷硫基，

具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，

具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，

氧代，

磺基，

磺酰基氨基，

环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁷、CSR¹⁷、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳基，其含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁷、CSR¹⁷、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，

芳基亚烷基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子并且亚烷基结构部分含有1-4个碳原子且未被取代或被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁷、CSR¹⁷、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次，

芳氧基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁷、CSR¹⁷、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，芳硫基，其中芳基结构部分含有6-10个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁷、CSR¹⁷、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，环烷基氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁷、CSR¹⁷、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，杂环基，其为全饱和、部分饱和或全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁷、CSR¹⁷、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次，

杂环基烷基，其中杂环结构部分为全饱和、部分饱和或全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少1个环原子为N、O或S原子，并且烷基结构部分为含有1-4个碳原子的亚烷基，其中所述杂环基烷基未被取代或被卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基结构部分具有1-8个碳原子的单烷基氨基、其中烷基结构部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR¹⁷、CSR¹⁷、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代一次或多次；或

其组合；

R¹⁵和R¹⁶各自独立地为

H，

Ar，

Ar烷基，

Het，

C_1-4烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、C_3-8环烷基或其组合取代一次或多次，

具有3-10，优选3-8个碳原子的环烷基，其未被取代或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或其组合取代一次或多次，

C_3-6链烯基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基、Ar或其组合取代一次或多次，或者

C_3-6炔基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、具有1-4个碳原子的烷氧基或Ar或其组合取代一次或多次；

R¹⁷为H，

C_1-6烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹⁵R¹⁶、SH、SR¹⁵、SOR¹⁶、C_3-8环烷基、SO₂R¹⁵、SO₂NR¹⁵R¹⁶、Ar、Het或其组合取代一次或多次，

C_3-6链烯基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹⁵R¹⁶、SH、SR¹⁵、SOR¹⁵、C_3-8环烷基、SO₂R¹⁵、SO₂NR¹⁵R¹⁶、Ar、Het或其组合取代一次或多次，

C_3-6炔基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹⁵R¹⁶、SH、SR¹⁵、SOR¹⁵、C_3-8环烷基、SO₂R¹⁵、SO₂NR¹⁵R¹⁶、Ar、Het或其组合取代一次或多次，

C_3-8环烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹⁵R¹⁶、SH、SR¹⁵、SOR¹⁵、未被取代的C_3-8环烷基、SO₂R¹⁵、SO₂NR¹⁵R¹⁶、Ar、Het或其组合取代一次或多次，C_4-8环烷基烷基，其未被取代或被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR¹⁵R¹⁶、SH、SR¹⁵、SOR¹⁵、未被取代的C_3-8环烷基、SO₂R¹⁵、SO₂NR¹⁵R¹⁶、Ar、Het或其组合取代一次或多次，

m如上所述；

且

o为1或2；

或者

R¹为

其中m如上所述。