[发明专利]用阿米卡星脂质体制剂治疗肺病的方法

说明书

相关申请

本申请要求2008年10月13日提交的美国申请号12/250,412的优先权权益，所述文献的内容在此全部引用作为参考。

发明背景

囊性纤维化(CF)，又称作黏稠物阻塞症，是外分泌腺的常染色体隐性遗传病。它影响肺、汗腺和消化系统，引起慢性呼吸的和消化的问题。它由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白CFTR)中的突变引起。它是高加索人种中最常见的致命的常染色体隐性疾病。

CF的最初表现有时是在16％发生CF的婴儿中出现的胎粪性肠梗阻。CF的其他症状在幼童期间表现。肺和胰均异常地产生黏稠黏液。这种黏液开始堆积并且开始阻塞胰和肺的开口。肺部问题始于浓稠黏性黏液的持续存在并且是CF的最严重并发症之一。肺内的黏液可以变成细菌的生长培养基，导致慢性呼吸道感染和肺组织的最终永久性损伤。在CF末期期间，患者体验增加的胸充血、对活动不耐受、增加的罗音和增加的咳嗽，所述的咳嗽因来自肺动脉的细支气管出血而经常含有混杂血液的痰(咯血)。在患有CF的人中常见慢性和声音不固定(loose sounding)的咳嗽。这些浓稠分泌物也阻塞胰，从而阻止消化酶抵达肠道来帮助分解并吸收食物。频繁和恶臭的粪便连同粪便中可见的脂肪油经常是CF的早期体征。如果在生活早期不使用适当治疗辅助消化，这可能危害生长和总体营养。随着肺功能恶化，CF患者可以发生肺动脉高压症、慢性支气管炎和细支气管慢性扩张(支气管扩张)。肺脓肿极常见。通常因重度感染、肺炎或心衰而发生死亡。

囊性纤维化是排他地可遗传的，因为对获得本病的儿童而言，双亲必须均携带隐性基因。在遗传水平上，囊性纤维化最经常地因DNA中符合读框的缺失(in-frame deletion)3个碱基对引起。囊性纤维化因称作囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)的蛋白质的异常形式的产生而导致。CFTR在跨上皮细胞运输氯离子方面发挥作用，其中所述的上皮细胞存在于肺和肠道中。在CF患者中，CFTR没有恰当地发挥作用，导致离子积聚于上皮细胞内部。由于水因渗透作用而跟随离子，这导致肺泡表面上缺水和黏稠黏液。最常见的CFTR蛋白异常是名为ΔF508的突变，其特征在于染色体位置7q31.1-31.2处编码氨基酸苯丙氨酸的DNA碱基对序列的3bp缺失。

除肺部感染之外，大部分患有CF的人也存在消化问题，特别是脂肪消化问题。消化问题导致吸收不良和体重增加与维持困难，这转而影响总体健康。这种情况归因于阻碍消化酶从胰脏释放的异常黏稠的黏液。用补充性酶治疗胰功能不全。通常需要脂溶性维生素A、D、E和K的水可溶混形式，因为降低的脂肪吸收可以导致这些维生素缺乏。

CF患者还因胰腺阻塞而具有升高的糖尿病发病率。这种慢性阻塞引起胰岛随时间降解并减少胰岛素产生，从而引起高血糖症。还存在CF患者对产生的胰岛素变得更耐受的证据，这种可能因感染或用糖皮质激素治疗触发。CF患者中的糖尿病通常称作CFRD，即囊性纤维化相关的糖尿病。一般的糖尿病膳食是不切实际的并且因而代之以调节胰岛素剂量以符合一般的高热量/高脂肪CF膳食。

许多CF患者某种程度地体验到他们的手指尖变宽，称作“杵状变”。这种病疾累及手指和脚趾并且导致指尖变圆和膨大。也可以在患有COPD或严重心脏病的人中见到这种病状。由于患有CF的人易于出现养分吸收不良，故骨质疏松症可以因低骨密度而在成年早期出现。对患有CF的人，重要的是进行定期双能X线吸收测定(DEXA)扫描以测量骨密度并根据需要开始治疗。当早期确诊时，治疗可以帮助防止更严重的并发症。

一些CF患者患有作为长期使用用来对付肺感染的霉素/米星类药物如妥布霉素之副作用的听力丧失。虽然这种副作用是熟知和理解的，但是这些特定抗生素具有治疗CF患者方面的高价值，并且往往必须将考虑听力丧失视为旨在保护生命和健康的必要平衡交换。CF主要在中欧和西欧起源的个体中发生。在美国，死亡时的中位数年龄已经从1969年的8.4岁升高至1998年的14.3岁。平均死亡年龄已经从1969年的14岁升高至2003年的32.4岁(囊性纤维化基金会(Cystic Fibrosis Foundation))。平均寿命显著增加的主要贡献因素是对CF受试者中慢性呼吸道感染的改良抗生素治疗(Goss和Rosenfeld 2004)以及改善的营养和更早诊断。