[发明专利]双糖链蛋白聚糖在心力衰竭评估中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及用于评估个体中的心力衰竭的方法，其包含以下步骤：a）测量得自个体的样品中标记双糖链蛋白聚糖（biglycan）的浓度，b）任选地测量样品中一种或多种其他心力衰竭标记的浓度，和通过将步骤（a）中测定的浓度和任选地步骤（b）中测定的浓度与如在对照样品中确定的这种标记或这些标记的浓度比较来评估心力衰竭。还公开的是双糖链蛋白聚糖作为心力衰竭评估中的标记蛋白质的用途，包含双糖链蛋白聚糖的标记组合，和用于测量双糖链蛋白聚糖的试剂盒。

背景技术

心力衰竭（HF）是主要的且处于增长中的公共健康问题。在美国例如约5百万个患者患有HF，并且超过550000个患者每年首次诊断患有HF（见：American Heart Association，Heart Disease and Stroke Statistics：2008 Update，Dallas，Texas，American Heart Association（2008））。类似地，美国统计学显示HF是每年一千两百万 - 一千五百万次诊室就医和六百五十万住院天数的主因。从1990年到1999年，对于作为初步诊断为HF的每年住院治疗数目已从约810 000增加到超过一百万，并且对于作为初步或次要诊断为HF的每年住院治疗数目从两百四十万增加到三百六十万。在2001年，近53000个患者死于作为主因的HF。心力衰竭主要是老人中的病状，并且因此广泛公认的“人口老龄化”也促成增加的HF发病率。HF发病率在65岁以后的人口中接近每1000人中有10人。仅在美国，在2005年关于HF总体估计的直接和间接花费是约$279亿，并且每年约29亿美元花费在用于治疗HF的药物上（参照上文引用的AHA统计学）。

心力衰竭

心力衰竭的特征在于心脏泵抽与机体需要一样多的血液的能力中的丧失。衰竭不意味着心脏已停止泵抽，而是它未能如它应该那样有效地泵抽血液。

NYHA[纽约心脏学会（New York Heart Association）]和ACC/AHA[美国心脏病学会（American Association of Cardiology）/美国心脏学会（American Heart Association）]都已确定了HF的功能类别以估计疾病的发展。NYHA分类方案具有疾病状态的4个类别：类别1是在任何劳顿感水平下无症状。类别2是重劳顿感下有症状，并且类别III和IV分别是在轻和无劳顿感下有症状。

在4阶段ACC/AHA方案中，阶段A是无症状的但处于发生HF的危险中。阶段B存在无症状的心功能障碍证据。在阶段C中存在具有症状的心功能障碍证据。在阶段D中，尽管最大限度治疗，受试者仍具有HF症状。

HF的病因学

在医学上，心力衰竭必须被理解为复杂疾病。它可能由触发事件例如心肌梗塞（心脏病发作）的发生引起，或可能是其他原因例如高血压、糖尿病或心畸形例如心瓣膜病继发的。心肌梗塞或HF的其他原因导致心脏泵抽能力中的最初减退，例如通过损害心肌。由于一种或多种代偿机制的激活，泵抽能力中的这种减退可能不是立即引人注意的。然而，已发现HF的发展不依赖于患者的血液动力学状态。因此，即使当患者保持无症状时，由疾病引起的损害改变也存在且正在进行。事实上，在HF早期阶段过程中维持正常心血管功能的代偿机制可能实际上促成最后疾病的发展，例如通过对心脏施加有害作用，及其维持循环中的足够水平血流的能力。

在HF中发生的某些更重要的病理生理性改变是（i）下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，（ii）全身性内皮功能障碍和（iii）心肌重塑。

（i）特异性针对抵抗下丘脑-垂体-肾上腺轴激活的治疗包括β肾上腺素能阻滞剂（B-阻滞剂）、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、特定钙通道阻滞剂、硝酸盐和内皮缩血管肽-1阻滞试剂。钙通道阻滞剂和稀释剂虽然产生临床改善，但仍未明确显示延长存活，而B-阻滞剂和ACE抑制剂已显示显著延长生命，如醛固酮拮抗剂一样。使用内皮缩血管肽-1阻滞试剂的实验性研究已显示有利效应。

（ii）全身性内皮功能障碍是充分公认的HF特点，并且明确呈现左心室功能障碍的时间征兆。内皮功能障碍就暗示心肌微循环与心肌细胞的关系而言是重要的。证据暗示微血管功能障碍显著促成肌细胞功能障碍和导致进行性心力衰竭的形态学改变。