[发明专利]含有4,5-环氧基吗啡烷衍生物的稳定片剂

说明书

技术领域

本发明涉及4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的稳定片剂。

背景技术

本发明的有效成分通式(Ⅰ)(后述)所表示的4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐具有显著的止痒效果，已被公开为伴发各种瘙痒的疾病中的瘙痒治疗药有效的化合物(例如，参照专利文献1)。然而，已知上述4,5-环氧基吗啡烷衍生物在化学上对光、热、氧不稳定；对于4,5-环氧基吗啡烷衍生物的稳定化方法，记载有通过含有糖类或糖醇类、或硫代硫酸钠等抗氧化剂等而获得稳定的药物组合物(参照专利文献2)。但是，本发明人等对通式(Ⅰ)所表示的4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的片剂化进行研究时，明确了以往已知的的添加硫代硫酸钠等抗氧化剂的稳定化方法虽然对液体状态下的有效成分的稳定化有效，但在应用于片剂时，难以在无包装状态下或在通常的包装形态下长期将分解抑制于最低限度而维持作为片剂的充分的稳定性。

以往，作为以吗啡烷为代表的各种吗啡烷化合物的稳定化方法，公开有向吗啡烷中添加碱性成分的方法(例如，参照专利文献3)、或向纳洛酮中组合硫代硫酸钠或生育酚等抗氧化剂的方法(例如，参照专利文献4)、向甲基纳曲酮中添加螯合剂或柠檬酸盐缓冲剂的方法(例如，参照专利文献5)、向盐酸纳曲酮中配合有机酸或螯合物形成剂的方法(例如，参照专利文献6)。但是，在任何报告中均没有关于对稳定化有效的崩解剂的种类或配合量的描述，对于特定的崩解剂交联聚维酮或羧甲基淀粉钠是否可赋予片剂稳定化效果并不清楚。

另一方面，作为含有乳糖或甘露糖醇、赤藓糖醇等糖类或糖醇类并含有交联聚维酮或羧甲基淀粉钠作为崩解剂的片剂，公开有一种以改善用药依从性为目的的、即使没有水也可以服用的口腔内崩解型片剂(例如，参照专利文献7)。但是，任何报道均仅停留在公开兼具优异口腔内快速崩解性和不引起操作上问题的制剂强度的片剂，而对交联聚维酮或羧甲基淀粉钠所赋予的稳定化效果却未曾有报告。

此外，作为通过配合交联聚维酮或羧甲基淀粉钠而使药物稳定化的方法，有如下报道：通过往盐酸沙格雷酯中配合交联聚维酮而实现快速溶出性并且还抑制药物的水解(参照专利文献8)；通过往艾拉莫德(iguratimod)中配合交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，而制成兼顾崩解性和片剂硬度并且长期保存性、稳定性优异的制剂(参照专利文献9)；通过往维生素等中配合交联聚维酮而改善稳定性(例如，参照专利文献10、非专利文献1)。但是，不言而喻，药物不稳定化的机制很大程度取决于其化学结构和物理化学特性，这些报道对于本发明的有效成分即通式(Ⅰ)所表示的4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的稳定性并没有任何暗示。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第3531170号公报

专利文献2：国际公开第99/02158号小册子

专利文献3：日本特开平2-160719号公报

专利文献4：国际公开第98/35679号小册子

专利文献5：国际公开第2004/091623号小册子

专利文献6：日本特表2005-531515号公报

专利文献7：国际公开第97/47287号小册子

专利文献8：日本特开2007-56011号公报

专利文献9：日本特开2007-224021号公报

专利文献10：日本特开2002-302446号公报

非专利文献

非专利文献1：Volker Buehler“Kollodon Polyvnylpyrrolidon for the pharmaceutical industry”BASF小册子，pp.186～187, 1993年8月(BASF社パンフレット「コリドン 製薬会社のためのポリビニルピロリドン」Volcker著(第二版 186～187页)，发行日期1993年[平成5年]8月)。

发明内容

发明所要解决的问题

本发明的目的是提供以4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐为有效成分的稳定片剂。

用于解决问题的手段

本发明人等为了开发能经受无包装状态或长期保存的稳定片剂而进行了深入研究，结果发现在为制成制剂而通常使用的崩解剂中，只有交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，当与硫代硫酸钠以及糖类或糖醇类共存时，可使4,5-环氧基吗啡烷衍生物或其药理学上允许的酸加成盐在片剂中更稳定地存在，从而完成了本发明。

即，本发明涉及下述的发明。

[1]片剂，其含有以下的(1)～(4)：