[发明专利]用于初次慢性肾脏疾病的发展的预后生物标志物

说明书

发明领域

本发明为预后生物标志物领域，并涉及为慢性肾脏疾病患者预测后果。

发明背景

慢性肾脏疾病(CKD)是重要的健康问题，具有不断增加的发病率和流行率，花费高昂并且后果不良。引入肾脏疾病后果等级主动性(Kidney Disease Outcome Quality Initiative)(K/DOQI)分类并使用估算的肾小球滤过率(eGFR)评估肾功能，已鉴定到大量患有以前未诊断的CKD的患者(国家肾脏基金会(National Kidney Foundation)，Am J Kidney Dis 2002；39(2Suppl 1)：S1-266；疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)(CDC)，Morb Mortal Wkly Rep 2007；56：161-165)。然而，仅有少部分CKD患者最终发展到末期肾病(ESRD)(Clase等，BMJ 2004；329：912-915)。鉴定具有CKD发展的最高风险的患者，仍然是一个挑战。由于许多实验室采纳了K/DOQI的推荐方案并日常报告GFR估算值，在未诊断CKD的筛查中获得了显著成功。但是，对于进一步风险分层并鉴定其他风险预测因子以对患有CKD、最可能发展到ESRD的患者进行定向干预，存在着紧迫需求。

氨基端proBNP(NT-proBNP)，一种用于心血管疾病的公认预后标志物，已显示在患有初次CKD的非糖尿病患者中预测肾脏疾病进展(Spanaus等，Clin Chem 2007；53：1264-1272)。

A-型利尿钠肽(ANP)和肾上腺髓质素(ADM)是强有力的降血压剂、利尿剂和利尿钠肽，其参与维持心血管和肾脏体内平衡(Vesely等，Cardiovasc Res 2001；51：647-658；Bunton等，Pharmacol Ther 2004；103：179-201)。已报道在患有心血管疾病的患者和患有肾脏疾病的患者中，ANP和ADM的血浆浓度增加(Lerman等，Lancet 1993；341：1105-1109；Jougasaki等，Circulation 1995；92：286-289；Winters等，Biochem Biophys Res Commun 1988；150：231-236；Ishimitsu等，J Clin Invest 1994；94：2158-2161)。然而，ANP和ADM还从未被当做标志物来预测肾脏疾病的发展。

肾上腺髓质素(ADM)这种肽，作为一种从人类嗜铬细胞瘤分离的包含52个氨基酸的新的降血压肽，在1993年首次被描述(Kitamura等，(1993)，Biochem.Biophys.Res.Commun.192：553-560)。同年，包含185个氨基酸的前体肽的编码cDNA和该前体肽的完整氨基酸序列也被描述(Kitamura等，(1993)，Biochem.Biophys.Res.Commun.194：720-725)。在N端特别包含有21个氨基酸的信号序列的前体肽，被称为“前肾上腺髓质素原”。

ADM肽包含pre-pro-ADM的95到146位氨基酸，其由pre-pro-ADM通过蛋白水解切割而形成。在pre-pro-ADM的切割中形成的某些肽片段已进行详细的性质研究，特别是生理活性肽肾上腺髓质素(ADM)和“PAMP”，后者是包含在pre-pro-ADM中紧随信号肽的21个氨基酸之后的20个氨基酸(22-41位)的肽。另一个未知功能并具有高的离体稳定性的片段是中段肾上腺髓质素原(MR-proADM)(Struck等，(2004)，Peptides 25(8)：1369-72)，对其已开发出一种可靠的定量方法(Morgenthaler等(2005)，Clin.Chem.51(10)：1823-9)。