[发明专利]定向于DLL4的抗体及其用途

权利要求书

1.一种与DLL4特异性结合的经分离的抗体或其结合片段，其中所述的抗体表现出一种或多种以下所述的性质，包括：

以小于200pM的K_D与人源DLL4相结合；

与猕猴DLL4交叉反应；

与小鼠DLL4发生微弱的交叉反应；

以几乎相等的亲和性与猕猴DLL4相结合；

不会显著地结合DLL1或Jagged1；

在2D培养物中，与对照相比，表现出超过85％的HUVEC细胞增殖的反向DLL4-刺激的抑制率；

在2D培养物中，在0.08μg/ml的浓度下，与对照相比，表现出对HUVEC细胞管形成的抑制率高于50％；以及

在4小时时，相对于t＝0的对照，表现出内化率小于50％。

2.根据权利要求1所述的经分离的抗体，其中所述的抗体抑制哺乳动物中肿瘤的生长和/或转移。

3.根据前述权利要求中任一项所述的经分离的抗体，其中所述的抗体以低于100pM的K_D与DLL4相结合。

4.根据前述权利要求中任一项所述的经分离的抗体，其中所述的抗体与抗原决定部位相结合，所述的抗原决定部位包含由至少3个氨基酸残基构成的至少一个氨基酸序列与SEQ ID NO：90的临近氨基酸的完整特定部分的组合。

5.根据前述权利要求中任一项所述的经分离的抗体，其中所述的抗体为4B4，2H10，21F7，12A1，17F3，9G8，20G8，21H3，1E4，3A7，4B3，1D4或21H3RK中的任意一者。

6.一种包含氨基酸序列的经分离的抗体，所述氨基酸序列包括：

a)如表2或13中所示的CDR3序列；

b)如表2或13中所示的CDR1、CDR2或CDR3序列中的任何一者；

c)如表2中所示的可变轻链序列的CDR1、CDR2和CDR3序列；或者

d)如表2中所示的可变重链序列的CDR1、CDR2和CDR3序列。

7.一种经分离的抗体或其结合片段，其免疫特异性地结合DLL4并包含：

(a)SEQ ID NO：6的VH CDR1，其具有与SEQ ID NO：6的VH CDR1相同的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO：6的VH CDR1相比具有1、2或3个氨基酸残基的取代；

(b)SEQ ID NO：6的VH CDR2，其具有与SEQ ID NO：6的VH CDR2相同的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO：6的VH CDR2相比具有1、2或3个氨基酸残基的取代；

(c)SEQ ID NO：6的VH CDR3，其具有与SEQ ID NO：6的VH CDR3相同的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO：6的VH CDR3相比具有1、2或3个氨基酸残基的取代；

(d)SEQ ID NO：8的VL CDR1，其具有与SEQ ID NO：8的VL CDR1相同的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO：8的VL CDR1相比具有1、2或3个氨基酸残基的取代；

(e)SEQ ID NO：8的VL CDR2，其具有与SEQ ID NO：8的VL CDR2相同的氨基酸序列，或者包含与SEQID NO：8的VL CDR2相比具有1、2或3个氨基酸残基的取代；以及

(f)SEQ ID NO：8的VL CDR3，其具有与SEQ ID NO：8的VL CDR3相同的氨基酸序列，或者包含与SEQ ID NO：8的VL CDR3相比具有1、2或3个氨基酸残基的取代。

8.根据权利要求7所述的经分离的抗体，其中所述的抗体包含：

(a)SEQ ID NO：6的VH CDR1、CDR2和CDR3；以及

(b)SEQ ID NO：8的VL CDR1、CDR2和CDR3。

9.一种经分离的抗体或其结合片段，其中所述的抗体或片段免疫特异性地结合DLL4，并包含重链可变结构域以及轻链可变结构域，所述的重链可变结构域与SEQ ID NO：6的氨基酸具有至少90％的一致性；而所述的轻链可变结构域与SEQ ID NO：8的氨基酸序列具有至少90％的一致性，其中所述的抗体具有结合DLL4的活性。