[发明专利]免疫调节活性

说明书

技术领域

本发明总体涉及用来调节免疫系统的方法和组合物。尤其是，本发明涉及使用类异黄酮(isoflavonoid)化合物来调节淋巴细胞的活性和/或增殖。

背景技术

脱氢雌马酚(phenoxodiol)(2H-1-苯并吡喃-7-0，3-(羟苯基)；异黄-3-烯-4′，7-二醇；PXD)是植物异黄酮染料木黄酮的合成类似物。利用各种癌细胞系进行的体外研究和在动物模型中的体内实验已经表明，PXD能够作为抗癌剂以及连同各种化疗剂(如卡铂(碳铂)、吉西他滨以及托泊特坎)一起作为化疗增敏剂(参见，例如，Alvero et al.，2007；Alvero et al.，2008)。基于这样的发现，PXD被给予由美国食品和药物管理局在2004年认可的快车道并进入人的临床试验。来自2006年的两个不同I期临床试验的结果，其中通过静脉内输注将PXD给予晚期实体癌患者，表明该药物被很好耐受，直到30mg/kg的剂量并具有轻微的副作用(Choueiri et al，2006；deSouza et al，2006)。在两个研究中，在治疗以后，一些患者经历他们的疾病长达6个月的稳定。随后PXD进入II期和III期临床试验，用于治疗激素相关癌症，包括卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌以及乳腺癌。

在免疫应答的发展中，T细胞活化和增殖是正常和基本过程。然而，异常或失调的T细胞活化和/或增殖已涉及许多病症，如炎症性疾病和自身免疫性疾病。仍然需要开发新的治疗方式(途径)来调节T细胞活化或增殖以及增殖T细胞的活性。

本发明是基于本发明人的令人惊讶的发现：强有力的化疗分子PXD能够调节特异性免疫功能，包括抑制快速增殖T细胞。这些发现打开了PXD和相关化合物的各种各样的迄今未知的和意想不到的治疗靶点，以及利用PXD和相关化合物的治疗机会。

发明内容

根据本发明的第一方面，提供了化学式I的化合物或其药用盐或前药作为免疫调节剂的应用，

其中

R₁是羟基、烷氧基、卤素或OC(O)R₉，

R₂和R₃独立地是氢、羟基、烷氧基、烷基、卤素或OC(O)R₉，

A是氢或以下化学式的可选取代的苯基

R₄、R₅以及R₆独立地是氢、羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或OC(O)R₉，

R₇和R₈独立地是氢、羟基、烷基、烷氧基或卤素，

R₉是氢、烷基、芳基、芳烷基或氨基，以及

图样表示单键或双键。

在一种实施方式中，化合物选自异黄-3-烯-4′，7-二醇、3-(4-羟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)色原烷-7-醇以及3-(4-羟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-8-甲基色原烷-7-醇。在一种具体实施方式中，化合物是异黄-3-烯-4′，7-二醇。

可以以免疫调节有效量，将化合物作为免疫调节剂给予需要其的哺乳动物。可以以药物组合物的形式给予化合物。

在一种具体实施方式中，化学式I的化合物的免疫调节活性包括抑制增殖T细胞的增殖和/或活性。通常，T细胞是异常或快速增殖T细胞。可替换地，T细胞可以是应答T细胞。化合物可以诱导或促进增殖T细胞、通常为快速或异常增殖T细胞的凋亡。活性的抑制可以包括在增殖T细胞中、通常在快速或异常增殖T细胞中抑制质膜电子传递。因此，可以以免疫调节有效量，将化合物作为免疫调节剂给予需要其的哺乳动物。哺乳动物可以患有、或易感与T细胞的异常增殖或刺激有关的疾病或病症。

根据本发明的第二方面，提供了一种用于抑制增殖T细胞的活性和/或增殖的方法，该方法包括将增殖T细胞暴露于有效量的如本文描述的化学式I的至少一种化合物或其药用盐或前药。

可以在体内或体外将增殖T细胞暴露于上述至少一种化合物。

增殖T细胞可以存在于或来自受试者，该受试者患有或易感与T细胞的异常增殖或刺激有关的疾病或病症。

根据本发明的第三方面，提供了一种用于在哺乳动物中调节免疫系统的方法，该方法包括给予哺乳动物免疫调节有效量的如本文描述的化学式I的至少一种化合物或其药用盐或前药。

在一种实施方式中，化合物可以抑制增殖T细胞、通常异常或快速增殖T细胞的活性和/或增殖。