[发明专利]包含至少两种渗透增强剂组合的局部组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于增强药物的生物利用度的新颖的组合物，特别用于药物的经皮肤传递。根据本发明的组合物包括至少两种渗透增强剂和非水溶剂系统的混合物。本发明还涉及包含所述新颖组合物的液体和固体制剂，比如凝胶、溶液、油、乳液、软膏、霜剂或棒剂。

合适的药物指那些显示缺乏或不规则生物利用度的药物，例如亲脂性的药用化合物。

背景技术

药物的局部应用优选治疗皮肤疾病。原因是，至少理论上来说，它使全身的暴露降至最低。只要药物能够通过皮肤获得，这要求药物能够穿透角质层这道屏障，这种方式就是有效的。一般而言，能够被皮肤获得、进入屏障内部的药物的量，平均只有一部分，占施用剂量的约1-3％。如果病人都是同样的并且没有疤痕存在，那么97-99％的剂量没有利用留在了屏障外面是没有问题的。然而这并不是实际情况。完整皮肤的渗透性不同病人之间至少相差10倍。另外，皮肤的疤痕和其他的不规则是常见的，尤其是容易遭受疾病的皮肤，再加上不同病人之间的和不同部位的皮肤的渗透性差异。药物渗透性上10倍的差异可以导致用药剂量上10倍的差异，及由此产生的疗效和副作用的差异。对于具有窄的治疗窗的药物，或者具有副作用的药物，这种预见性的缺乏会导致有些病人接受着低于有效作用的剂量，而另一些病人则遭受着副作用。

如果病人有疤痕或者以其他方式失去了皮肤天然的屏障功能，生物利用度会增加。如果有完整屏障功能的生物利用度为1-3％，我们可以期望生物利用度上30-100倍的增加。这种药物可利用量的高度增加将导致30-100倍的施用过量。

药品以这种方式作用有若干例子。该问题的解决方法是使生物利用度增加到使药物的主要部分能够被利用的程度。例如，如果一种药物对于完整屏障功能的生物利用度为50％，当屏障功能有缺陷时，最大的全身暴露将是预期施用剂量的2倍。

US6121314A(NOVARTIS AG)、US6005001A(NOVARTIS AG)和US5856355A(NOVARTIS AG)公开了用于特比萘芬传递的“含有作为活性剂的式I化合物和更低的烷醇的不油腻的局部溶液、乳胶或乳液，如果需要，加入增溶剂或油相比如肉豆蔻酸异丙酯对于传递系统也是有益的”。这些文献没有公开或建议两种增强剂相结合来达到改善渗透增强性能的需要。

GB2146528A(HOWELLS TREVOR)公开了用于皮肤或头皮来促进毛发生长的组合物，所述组合物含有保湿剂例如肉豆蔻酸异丙酯，油脂例如羊毛脂，乳化剂例如山梨醇酯，防腐剂例如Nipastat，毛囊兴奋剂例如竹黄，以及酶催化剂例如从腹足类动物特别是大蜗牛的分泌物中得到的羧化酶脱氢酶。该文献没有没有包含关于肉豆蔻酸异丙酯的渗透性的积极效果是基于其自身还是与其他成分结合的任何信息。

DE4038385A(ROECAR HOLDINGS NV)公开了谷甾醇及其糖苷以卵磷脂作为载体的微乳形式具有改善的生物利用度。优选地，所述微乳包含肉豆蔻酸异丙酯作为乳化剂和异丙醇作为助乳化剂。所述微乳由21-23％的卵磷脂、15-16％的异丙醇和7.0-7.5％的肉豆蔻酸异丙酯分散于水中组成。当谷甾醇及其糖苷以卵磷脂为载体的微乳形式存在时，其生物利用度得到了改善。该文献没有给出在无水制剂中使用两种不同的渗透增强剂来增强渗透性的教导。

US6503894B(UNIMED PHARMACEUTICALS INC)、US2002183296A(DUDLEY ROBERT等)、US2003022877A(DUDLEY ROBERT)、US2003139384A(DUDLEY，ROBERT)以及US2003232072A(DUDLEY，ROBERT等)作为大专利族的代表描述了一种组合物，包括雄性激素或合成甾体、C_1-4醇、渗透增强剂比如肉豆蔻酸异丙酯，和水，与凝胶基质一起形成水醇凝胶制剂。这些文献公开了肉豆蔻酸异丙酯，而不是与其他试剂结合的增强渗透的作用。这些文献中所有制剂都包含水。

WO 2005/025626A(PROCTER)公开了用于控释的微囊。权利要求4中，稳定剂选自由肉豆蔻酸异丙酯和几种其他试剂组成的组。该文献给出了肉豆蔻酸异丙酯作为稳定剂在微囊中应用的教导。

WO 97/34644A(HOECHST AG)公开了适于治疗指甲银屑病的制剂，包括对银屑病有效的物质、包括肉豆蔻酸异丙酯在内的至少一种铺展溶剂、至少一种易挥发性溶剂以及成膜剂。该文献中没有肉豆蔻酸异丙酯单独或与其他试剂组合具有渗透增强性能的教导。