[发明专利]脱色素局部组合物及其应用

说明书

本发明涉及在局部组合物中作为唯一药学活性成分的噜忻喏(Rucinol)或其一种盐的用途，所述组合物中噜忻喏的浓度相对于组合物的总重量是3-10％重量，优选3-5％重量，更优选5％重量，所述组合物用于治疗人类皮肤色素沉着过度病。

皮肤的色素沉着过度是一种常见疾病，表现为皮肤局部出现肝斑(liver spots)或色斑(blemishes)。皮肤色素沉着过度发生在皮肤的黑色素累积时，导致皮肤不均匀性。色斑可发生在身体的任何部位，特别是手背、面部、脖子以及秃头上。

很多因素会导致色素沉着过度病变的发展，最常提到的是遗传倾向性、激素、曝露于阳光下以及皮肤衰老。而且，色斑(patches)会随着皮肤损伤及炎症而出现。皮肤的炎症性过程会增加黑色素的产生，例如在创伤后、炎性出疹或其它现象，如皮肤刺激。

色素沉着疾病中的色素沉着过度的常见形式包括老年斑和晒斑。它们都是由于日光损伤造成的，常见于手和手臂的背部、颈部或面部。这些斑点要深于雀斑，并且持续到冬季。

因此，对于光老化症状的有效并且无风险的治疗的确实需求是存在的，特别是由于曝露于紫外线辅射下而引起的色素沉着过度斑。

黄褐斑或黑斑比老年斑分布更广泛并且集中于面部。它们常常但并不唯一地与荷尔蒙改变相关。例如，妊娠可以使黑色素过量产生，这将导致“妊娠面斑(mask)”。

皮肤颜色的改变起因于外部外因，比如皮肤疾病如粉刺或皮肤损害。雀斑也是一种小的棕色斑点，可见于身体任何部位，但最常见于面部和手臂。雀斑常具有遗传特性。

炎症后色素沉着过度(PIHP)也是一种常见的色素沉着疾病，其起因于多种皮肤疾病以及治疗措施。该过度的皮肤着色可以是由于感染，过敏反应，机械性损伤诸如表面磨损或伤疤，对药物如四环素、博来霉素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、白消安、砷化合物、银、金、抗疟疾药物、激素类及氯法齐明的反作用，光毒性出疹，疤痕、外伤诸如烧伤以及炎症疾病结果，例如粉刺、扁平苔藓、红斑狼疮、特应性皮炎以及皮肤T细胞淋巴瘤。

PHIP常见于深色型皮肤，例如非白种人皮肤，特别是亚洲人、黑人或混合人种皮肤。

脱色剂或光亮剂(lightening agent)目前常以局部组合物形式施用，这使得有可能减少黑色素在表皮和有可能在真皮的密度。它们通常由表皮底层吸收并减慢黑色素的形成。

氢醌及其衍生物是脱色剂，例如苯甲基氧基苯酚、氢醌单苄醚。氢醌是已在全世界传统用于治疗过度色素沉着疾病30多年的所述脱色产品，例如黑斑病或雀斑样痣。这种脱色剂大多用量为2％或4％，取决于所在国家，以乳膏、凝胶或洗剂形式每天两次，早、晚使用。

然而，这些药剂存在下列缺陷，氢醌在碱性介质中不稳定且被氧化成醌，这会使包含其的组合物变成棕色，而且，氢醌具有刺激性，它也可以引起超敏反应，在一些个别病例中可引起黄褐病(皮肤着色混乱，特征是出现蓝-黑斑点)，氢醌也被怀疑具有致癌性，氢醌单苄醚经皮肤吸收后被不正确代谢，会引起不可逆的色素脱失。众所周知，对甲氧酚，一种氢醌醚的缺点是在水中不易溶，使其难于混合入化妆品或其它皮肤病学制剂中。

已经叙述了一种包含氢醌、视黄酸及地塞米松的组合物(US 3856934)，但该组合物也具有刺激性并且在大多数极端案例中，将引起痒的感觉。

维生素C、果酸及防晒类的各种产品已经开发用于治疗这些色素沉着问题，但它们大多数都包含不稳定的组合物，这具有将黑斑代之以更明显的亮斑的危险，并且大多数作用相当缓慢。

因此存在着治疗色素过度沉积斑并去除主要由于黑色素过量沉积而引起的皮肤瑕疵的需求。

购于默克公司(Merck Médication Familiale)的产品Iklen乳膏及乳液包含0.3％噜忻喏，作为脱色产品用于某些色素沉着过度疾病，如雀斑样痣及黑斑。这些化妆品对皮肤色素斑不能达到持久并令人满意的脱色。至今，市场上还没有包含多于0.3％噜忻喏的脱色产品。

考虑到以上所述，本发明旨在解决的问题是制备一种组合物，其对于色素沉着皮肤学治疗具有提高的疗效，并且不存在现有技术的组合物的缺陷。

本发明的第一主题是用于治疗皮肤色素沉着疾病的局部组合物，其特征在于其包含在生理学上可接受的介质中的作为唯一的药学活性成分的噜忻喏或其一种盐，噜忻喏的浓度相对于组合物总重量为至少3％重量，优选为3-10％重量，更优选3-5％重量，还更优选5％重量。

将局部组合物理解为旨在施用于皮肤和/或粘膜的组合物。

将生理学上可接受的介质理解为与皮肤、粘膜和/或外表身体生长相容的介质。