[发明专利]用于结肠靶向的不溶于水的聚合物:淀粉基薄膜包衣

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于控制递送一种或多种活性成分的剂型。本发明还涉及了它的用途以及用于制造它的方法。

发明背景

结肠靶向可以是对于许多药物疗法非常有用的，包括治疗炎症性肠病，例如克罗恩病(CD)以及溃疡性结肠炎(UC)。

如果一种局部作用药物使用常规的药物剂型经口给药，则后者迅速地溶解在胃的内容物中，该药物被释放并且可能被吸收到血流中。这导致了升高的全身药物浓度以及，因此升高的所不希望的副作用风险并且同时降低了在结肠内的作用点处的药物浓度，从而导致了差的治疗效率。如果药物的释放在胃以及小肠内被抑制并且在结肠内是时间受控的，则这些限制可以被克服。这种类型的至结肠的位点特异性药物递送还可以提供对于蛋白以及肽药物一经口服给药就被全身循环吸收的一种有意义的机会。

为了允许结肠靶向，该药物可以例如包埋入一种聚合物基质形成物中，或者可以是负载药物的片剂或球粒，例如大约0.5-1mm直径的球形珠粒；或者可以用一种聚合物薄膜包覆。在上部胃肠道(GIT)中，药物的聚合物网络的渗透性应该低，而大分子阻挡物必须是一经到达结肠就变得是可渗透的。这种在作用点处的聚合物网络药物的渗透性的增加可能是由以下引起的：(i)GIT的内容物的pH的变化，(ii)沿着该GIT的酶的质量和/或数量的变化，或(iii)在一个预定的滞后时间(例如，在提供了脉冲药物释放模式的可渗透性差的薄膜包衣中裂缝的形成)之后发生的剂型中的显著的结构变化。作为替代方案，药物释放可以已经在胃里开始并且继续通过GIT，其速度足够低以确保药物在达到结肠时它仍然在剂型里面。

在US2005220861A中披露了对解决结肠靶向问题的尝试，它涉及一种用于递送泼尼松龙间磺基苯甲酸钠的控释配制品。这种配制品包括被一个包衣包围的泼尼松龙间磺基苯甲酸钠，该包衣包括玻璃状直链淀粉、乙基纤维素以及癸二酸二丁酯，其中直链淀粉与乙基纤维素之比是从(1∶3.5)至(1∶4.5)并且其中该直链淀粉是玉米或玉蜀黍直链淀粉。与美国专利申请号US2005220861相比，在本发明中说明的系统适合于患者的疾病状态。这是一个非常重要的方面，因为为了允许结肠靶向，当到达结肠时，该剂型必须变得对于药物是更加可渗透的。这可以例如通过一种化合物的优先降解来保证，该化合物阻止了在上部胃肠道内的迅速的药物释放。这种位点特定的降解可以是基于在上部胃肠道中相对结肠中存在的酶的质量以及数量的明显差异。这种化合物不应该在上部胃肠道中降解(并且阻止药物释放)，而是应该在结肠中降解(并且因此，允许药物释放)。这种类型的先进的药物递送系统的性能从根本上取决于在患者结肠内的环境条件，特别是在结肠内存在的酶的类型以及浓度。已经熟知的并且很好地记载在文献中的是疾病的状态可以显著地影响在胃肠道内的分泌酶的微生物群的质量以及数量。这对于在患有炎症性肠病患者的结肠内的微生物群是特别正确的：在患者的结肠内存在的酶的质量和数量因此可以与一个健康的受试者中的那些显著地不同。结果是，这种类型的药物递送系统的性能可以显著地受疾病的状态的影响。在患者的结肠内的疾病状态下基于通过不是以足够浓度存在的酶的优先降解的系统失败了。本发明第一次报告了允许在病理生理条件下控制递送活性成分的剂型：在患有炎症性肠病的患者的粪便中。因此，这些剂型的性能在体内给定的病理生理条件下确保。这对于治疗的成功以及安全性是决定性的。

US6534549涉及一种用于生产控释组合物的方法，该组合物包括一种基本上不溶于水的成膜聚合物与在一个溶剂系统中的直链淀粉的混合物，该溶剂系统包括(1)水以及(2)一种水混溶性的有机溶剂，该溶剂本身能够溶解这种成膜聚合物，与一种活性材料以及产生的干燥组合物接触。该组合物特别适合于将治疗剂递送到结肠内。与本发明相比，该披露着手解决了使用一种有机溶剂而制备的药物递送系统。在本发明中情况不是这样的。使用有机溶剂意味着一些忧虑，包括毒性以及环境忧虑连同爆炸的危险。此外，使用直链淀粉意味着这种聚合物的提取以及其稳定化作用。直链淀粉是从水解以及纯化步骤之后的淀粉提取的。这个方法是复杂的并且难以在工业水平上可用。这个配方没有考虑对于患有炎症性肠病的患者的药物释放动力学。应指出的是在炎症性肠病患者的结肠内存在的细菌的类型以及量值可以与健康受试者中的那些显著不同。因此，由这些细菌分泌的并且与该药物递送系统接触的酶的类型以及量值可以显著地不同。结果是，药物递送系统的性能可以显著不同。

发明概述