[发明专利]含促卵泡激素的水性组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含促卵泡激素的稳定的水性组合物。

背景技术

促卵泡激素(Follicle stimulating hormone，下文有时将其简称为“FSH”)是垂体前叶的促性腺激素产生细胞中合成、分泌的激素。FSH具有刺激卵巢内未成熟卵泡的生长和使其成熟的作用，其作为医药用作生殖辅助医疗(Assisted Reproductive Technology；ART)中的诱排卵剂。

以前，使用从绝经后女性的尿提取的人类绝经期促性腺激素(Human Menopausal Gonadotropin；hMG)制剂作为含FSH的组合物。该hMG制剂含有FSH和促黄体生成激素(Luteinizing Hormone；LH)，FSH与LH的活性比是大致1:1。最近，在国外各国，不以人尿为原料而通过基因重组制造的「重组FSH制剂」成为主流，日本国也在2005年承认了フォリスチム(Follistim，注册商标)。重组制剂的特征是，由于不以尿为原料而不含不纯物，品质恒定。

另一方面，生理活性蛋白质在水溶液状态下一般不稳定，蛋白质纯度越高则该倾向越大。蛋白质在水溶液中与低分子化合物同样发生水解，产生外消旋化等化学变化，并且由于是高分子化合物因此有可能引起高级结构的变化(物理变化)。物理变化可以列举变性、凝集、吸附、沉淀等，但认为在物理变化时首先发生变性，随后产生凝集、吸附、沉淀等现象。变性意味着折叠部位解开(unfolding，解折叠)等立体结构(三级和四级结构)变化，在大多数情况中，变性与生理活性丧失相关，因此，为了提高蛋白质制剂或肽制剂的稳定性，防止变性是重要的。

为了抑制蛋白质制剂中的化学变化以及物理变化，通常将人血清白蛋白等夹杂蛋白质作为稳定剂加入，为了避免病毒混入等危险，最近，重组制剂逐渐成为主流，对替代在重组制剂中加入夹杂蛋白质的其它稳定化方法进行了各种研究。

研究了加入具有与蛋白质分子形成氢键并且提高蛋白质分子的水合的作用的化合物而提高蛋白质制剂的稳定性，所述化合物例如有糖类或表面活性剂、氨基酸等(例如，参考Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, pp2451-2455, 1980；J. Biol. Chem., 256, pp7193-7201, 1981；Pharm. Res., 10, pp954-962, 1993；Int. J. Pharm., 96, pp41-49, 1993；Pharm. Res., 8, pp1258-1263, 1991；Pharm. Res., 10, pp649-659, 1993等)。其中，关于氨基酸，例如，DE-A-2916711号公报中公开了甘氨酸、α或β-丙氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺等对凝血因子具有稳定化效果，美国专利第4440679号说明书中记载了精氨酸、赖氨酸和/或甘氨酸对第VIII因子、纤连蛋白等具有稳定化作用。另外，DE-A-1985644号公报中公开了精氨酸、赖氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸和/或谷氨酸对抗凝血酶III具有稳定化效果。但是，这些氨基酸稳定化效果对于作为对象的蛋白质或肽具有特异性，并不能从这些发现预测对任意蛋白质或肽发挥最稳定化效果的氨基酸或多数氨基酸的组合。

对于FSH，例如，专利文献1中记载了蛋氨酸使水性组合物中的促性腺激素稳定化。另外，关于组氨酸对蛋白质的稳定化效果，例如，已知组氨酸在凝血因子关联蛋白质(专利文献2)、免疫球蛋白(专利文献3)、促红细胞生成素(专利文献4)等液体制剂中发挥稳定化效果。进一步地，在专利文献5中公开了含有作为稳定剂的甘氨酸、蛋氨酸、非离子表面活性剂和磷酸缓冲剂的FSH制剂。但是，以前，组氨酸对水性组合物中的FSH是否具有稳定化效果是未知的。另外，组氨酸与其它氨基酸的组合对水性组合物中的FSH是否具有稳定化效果也是完全未知的。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 日本特开平10-203997号公报

专利文献2 : 日本特开2002-275090号公报

专利文献3 : 日本特表2007-511566号公报

专利文献4 : 国际公开WO 02/011753小册子

专利文献5 : 日本特表2009-509953号公报

专利文献6 : DE-A-2916711号公报

专利文献7 : 美国专利第4440679号说明书

专利文献8 : DE-A-1985644号公报

非专利文献