[发明专利]神经肽-2受体(Y-2R)激动剂及其用途无效
申请号: | 200980144069.9 | 申请日: | 2009-10-26 |
公开(公告)号: | CN102202681A | 公开(公告)日: | 2011-09-28 |
发明(设计)人: | 瓦利德·丹霍;纳德·佛投赫;戴维·C·弗里;瓦吉哈·卡恩;约瑟夫·斯威斯托克;吉斐逊·W·蒂利 | 申请(专利权)人: | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 |
主分类号: | A61K38/22 | 分类号: | A61K38/22;A61P3/04;A61P3/10 |
代理公司: | 中科专利商标代理有限责任公司 11021 | 代理人: | 吴小明 |
地址: | 瑞士*** | 国省代码: | 瑞士;CH |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 神经肽 受体 激动剂 及其 用途 | ||
本发明提供PYY3-36的截短和脂质化(lipidated)类似物。所述类似物是神经肽-2受体的激动剂并且可用于治疗代谢性疾病和病症,诸如例如肥胖症,2型糖尿病,代谢综合征,胰岛素抗性和异常脂肪血症。
本发明特别地涉及式(I)的神经肽-2受体激动剂:
其中:
L是脂质结构部分;
L′是脂质结构部分;
X是(4-氧代-6-哌嗪-1-基-4H-喹唑啉-3-基)-乙酸(Pqa);
Y是H、酰基结构部分或焦-Glu;
Z是间隔基结构部分或不存在;
Z′是间隔基结构部分或不存在;
R1是Ile,Ala,(D)Ile或N-甲基Ile;
R2是Lys,Ala,(D)Lys,N-甲基Lys,Nle或(Lys-Gly);
R3是Arg,Ala,(D)Arg,N-甲基Arg或Phe;
R4是His,Ala,(D)His或N-甲基His;
R5是Tyr,Ala,(D)Tyr,N-甲基Tyr或Trp;
R6是Leu,Ala,(D)Leu或N-甲基Leu;
R7是Asn,Ala或(D)Asn;
R8是Leu或Trp;
R9是Val,Ala,(D)Val或N-甲基Val;
R10是Thr,Ala或N-甲基Thr;
R11是Arg,(D)Arg或N-甲基Arg;
R12是Gln或Ala;
R13是Arg,(D)Arg或N-甲基Arg;且
R14是Tyr,(D)Tyr,N-甲基Tyr,Phe或Trp;且
其中结构部分L-Z-和L’-Z’-不同时存在;
或其药用盐。
代谢性疾病和病症是发达国家已经广泛认识到的严重健康问题,其在美国已经达到流行病水平。例如,根据最近关于肥胖症的研究,超过50%的美国人口被认为是超重,超过25%在临床上被诊断为肥胖症并且有相当大的风险发展为心脏病、2型糖尿病和某些癌症。这些流行病成为保健系统的重大负担,因为每年仅在美国就有预计超过700亿美元的计划肥胖症治疗费用。治疗肥胖症的策略包括减少食物摄取并且增加能量消耗。
神经肽Y(NPY),是一种36个氨基酸肽的神经递质,是已经显示存在于外周和中枢神经系统两者中的神经递质/神经激素的胰腺多肽类别的成员。NPY是已知的最有效的开胃剂之一并且显示在调节包括人的动物的食物摄取上具有重要作用。
已经克隆了6种NPY受体,Y1-、Y2-、Y3-、Y4、和Y5-和Y6-亚型,其属于视紫红质样G蛋白偶联的7-跨膜受体(GPCR)。NPY Y2受体(Y2R)是一种381个氨基酸的受体,其通过Gi抑制腺苷酸环化酶的激活,同时显示与其它已知NPY受体的低同源性。在大鼠和人Y2受体之间存在高度保守性,具有98%的氨基酸同一性。
Y2R受体广泛分布在啮齿动物和人的中枢神经系统中。在下丘脑中,Y2 mRNA定位在弓状核,视前核和背内侧核中。在人脑中,Y2R是主要的Y受体亚型。在弓状核中,超过80%的NPY神经元共表达Y2R mRNA。Y2-选择性激动剂的应用显示减少了体外来自下丘脑切片的NPY的释放,而Y2非肽拮抗剂BIIE0246增加NPY释放。这些发现支持Y2R作为突触前的自身受体的作用,该自身受体调节NPY释放并且因此可以涉及进食的调节。(Kaga T等,Peptides(肽)22:501-506(2001)和King PJ等,Eur J Pharmacol(欧洲药理学杂志)396:R1-3(2000))。
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