[发明专利]制备氨基酸衍生物的新方法

权利要求书

1.一种制备基本上光学纯的(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)的方法，包括下述步骤：

(a)将2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)拆分为(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(I)和(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)；

(b)将由此获得的(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)消旋化；并且

(c)将得到的2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)进一步拆分。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于使用手性固定相(CSP)和流动相通过手性色谱分离进行拆分。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于通过多重柱色谱(MCC)进行手性色谱分离。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述手性固定相(CSP)是涂覆或固定于二氧化硅骨架上的多糖手性选择剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述多糖手性选择剂选自纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)、纤维素三苯甲酸酯、直链淀粉三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(4-甲基苯基氨基甲酸酯)、纤维素三(3，5-二氯苯基氨基甲酸酯)、直链淀粉三[(S)-α-甲基苄基氨基甲酸酯]和纤维素三(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯)。

6.根据权利要求2到5任一项所述的方法，其特征在于所述流动相选自庚烷、己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚及其混合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述流动相是乙酸乙酯和甲醇或乙腈的混合物。

8.根据前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于通过使(S)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(III)与选自下述的碱反应进行消旋化：甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯以及强或弱碱性离子交换树脂。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述碱选自甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠。

10.根据权利要求8所述的方法，其在20℃-80℃的温度下进行。

11.根据权利要求8所述的方法，其在选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃和乙腈的溶剂中进行。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于根据下述步骤制备2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(II)：

(i)使式(VIa)化合物

其中X是离去基团，在存在碱和苄胺的情况下与卤甲酸烷基酯反应；

(ii)使从步骤(i)得到的化合物(V)进行氨解，其中X如在化合物(VIa)中所定义；

(iii)在溶剂中用乙酸酐使由此得到的式(IV)化合物乙酰化

(iv)分离式(II)化合物。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于与苄胺反应之前在步骤(i)中原位形成式(VIIIa)化合物，其中X是离去基团并且R是C_1-10烷基

14.根据权利要求12或13所述的方法，其特征在于X是卤素，优选溴。

15.根据权利要求12到14任一项所述的方法，其特征在于通过使2，3-二溴丙酸乙酯(VIIa)或2，3-二溴丙酸甲酯(VIIb)与甲醇钠在低于10℃的温度下在甲醇中反应原位生成化合物(VIa)。

16.根据权利要求12到15任一项所述的方法，其特征在于在存在甲醇的情况下在过量氨水中进行步骤(ii)。

17.根据权利要求12到16任一项所述的方法，其特征在于在50℃-70℃的温度下进行步骤(iii)。