[发明专利]非伤寒类沙门氏菌疫苗

说明书

发明领域

本发明涉及用于非伤寒类沙门氏菌(non-typhoidal salmonellae)(NTS)感染的疫苗，具体地，提供了此类将产生靶向外膜孔蛋白(OmpD)的抗体的免疫原的疫苗。优选地，例如，这可以是OmpD本身，或保留了诱导有效针对NTS的抗体的能力的OmpD片段，尤其是肠沙门氏菌(Salmoella enterica)鼠伤寒(Typhimurium)血清型-下面称为STm。此多肽可以与佐剂载体分子一起提供。其可以作为具有一种或多种来源于沙门氏菌的其他抗原的多亚单位疫苗的一部分提供。

发明背景

肠沙门氏菌伤寒(Typhi)血清型(伤寒沙门氏菌(S.typhi))、甲型副伤寒沙门氏菌(Salmonella paratyphiA)和非伤寒类沙门氏菌(NTS)是主要的致病因素。伤寒仍然是全球性健康问题，而在一些地域诸如撒哈拉以南非洲，由肠沙门氏菌(Salmonella enterica)的非伤寒血清型(non-typhoidal serovars)引起的疾病，主要是鼠伤寒(Typhimurium)并且还包括肠炎(Enteritidis)，作为患有HIV的婴儿和成人的死亡主要原因而受到特别的关注。这与西方国家的NTS感染形成鲜明对比，所述NTS感染主要导致自限性胃肠炎，其影响大部分仅仅是一种经济方面的问题。

沙门氏菌定植巨噬细胞并且感染胞内期的消散(resolution)受与被感染的吞噬细胞相互作用的效应器CD4T细胞控制。然而，公认，由NTS感染引起的死亡通常与菌血症(bacteraemia)有关，并且存在许多证据菌血症发生在缺少限制细胞外NTS播散和生长的特异性抗体的个体中(例如，MacLennan，J.Clin.Invest.(临床研究杂志)(2008)118.1553)。因此，已有报道称NTS感染在HIV⁺成人和儿童中导致进行性菌血症，使约50％被感染的个体死亡。另外，在撒哈拉以南非洲中，NTS感染导致在非HIV⁺婴儿中发生致死性疾病，主要是6-24个月之间的婴儿，与肺炎球菌疾病(pneumococcal disease)的影响相当或超过其影响。此外，在此类NTS感染的婴儿中的疾病严重性与菌血症密切相关；在来诊所检查的那些患者中，与此类儿童菌血症相关的死亡率约占25％。这些婴儿的敏感性与丧失母体抗体和缺少对沙门氏菌的主动获得性免疫相关。

尽管使用疫苗来预防由伤寒沙门氏菌(S.typhi)引起的伤寒，但针对伤寒的疫苗接种似乎不诱导针对STm的交叉保护。在一些病例中，这显然是由于抗原的差别存在所引起的(例如，就使用Vi抗原而言)，但这种交叉保护的缺少也可以扩展至灭活细菌和减毒的疫苗。目前尚无针对NTS的疫苗或预防措施。抗生素诸如氟喹啉(fluoroquinolines)被广泛用于治疗沙门氏菌感染，但沙门氏菌的多药耐药(MDR)株的出现是不断增加的问题，并且在发生多药耐药后其施用也太迟从而不能起作用。因此，对于对抗NTS感染的有效预防手段存在着实际的需求。

本发明人以前曾报道STm在小鼠中诱导非典型的抗体应答且其特征是滤泡外浆细胞的快速和大量扩增。此应答的诱导是T细胞非依赖性的，尽管该应答转换为IgG2a依赖于CD4T细胞的辅助。这些研究还鉴定，早期转换的抗体应答靶向STm的外膜中的抗原(Cunningham等(2007)J.Immunol.(免疫学杂志)178，6200-6207)。其他作者已经报道从伤寒类沙门氏菌菌株肠沙门氏菌伤寒血清型(伤寒沙门氏菌(S.Typhi)或ST)分离的孔蛋白(porin)制剂也在小鼠中诱导非典型的长时间存在的抗体应答(Secundino等(2005)Immunology(免疫学)，117，59-70)。此工作显示外膜孔蛋白OmpF和OmpC两者均对抗体应答有贡献，OmpC是主要负责的蛋白。然而，ST和STm的外膜的外膜蛋白(Omp)组成是不同的，并且关于ST的此工作不能直接应用于STm。事实上，Secundio等报道抗伤寒沙门氏菌孔蛋白血清不与STm交叉反应。