[发明专利]氯化铵在治疗中的用途

说明书

本发明涉及一种药物治疗由各种毒剂引起的肝衰竭和坏死的方法，以及治疗病毒感染或其它疾病尤其是肿瘤(可以使用干扰素治疗)的方法。

有众多病理性和中毒性状态导致肝的退行性机能障碍。这些当中有丙型肝炎(三分之一的被感染患者发展成肝硬化)，慢性乙型肝炎和丁型肝炎，自身免疫性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎，硬化性胆管炎，威尔逊氏病、EB病毒感染(爱泼斯坦巴尔病毒感染)以及肝癌。

关于中毒性状态，其中最常见以及最相关的是由酒精滥用引起的中毒性状态。其它中毒性状态是由可以引起肝坏死的药物和肝毒性化学试剂引起的，诸如某种蘑菇类(例如毒伞)中毒。

干扰素在RNA病毒感染的治疗中非常重要。当干扰素作为药物给药时，众所周知其显现了抗病毒、杀菌以及抗癌的性能。

超过50％的采用干扰素治疗的丙型肝炎患者，响应消除病毒(持续的病毒学应答)、更好的血液测试以及改善的肝组织(在活体检查上测定)。有一些证据表明，感染后立即给药干扰素，能够预防慢性丙型肝炎。然而，由HCV感染的患者通常直到感染后数月或数年才显示症状，这样及早治疗非常困难。

此外，在感染是由基因1型丙型肝炎病毒引起的情形下，大约70％的患者对干扰素治疗没有响应。

干扰素(干扰素β-1a以及干扰素β-1b)也用在治疗和控制多发性硬化，自身免疫疾病中。

干扰素还用于治疗多种类型癌症。其用于治疗肾癌、恶性黑色素瘤以及类癌瘤。干扰素有时还用于治疗特定类型的淋巴瘤和白血病。

当大部分肝实质达到坏死，肝功能将下降并能快速导致患者死亡。

现今，没有特殊的治疗能够解决肝坏死问题，并且患有这些退行性疾病的患者在相关生存时间内具有有限的预后。

NH₄Cl是水溶性无机盐，其用于治疗低氯代谢性碱中毒。NH₄Cl还用于诊断目的。其给药至15N的浓度，因此，通过患者尿液的同位素氨和尿素的分析，评价肝功能是可行的。

希腊专利1003980和希腊专利申请2002100405中，本发明人描述了一种机理，即，其中NH₄Cl能降低患有严重肝机能障碍和肝性脑病的患者中的胆红素水平，所述严重肝机能障碍和肝性脑病由胆红素水平的升高引起。这些水平可以由采用NH₄Cl治疗而降低；其中还描述了肝恶性肿瘤的治疗。NH₄Cl盐以每天600mg/kg的剂量给药。没有报道在人受体中有活性的证据。

对由用已知方法TAA给药引起的患有急性肝炎的Quinster大鼠进行实验性研究工作时，本发明人发现给药NH₄Cl的大鼠的肝病理样本比使用安慰剂治疗的大鼠的肝病理样本具有更小的坏死症候。本发明人注意到肝实质部分或全部再生。此外，本发明人注意到，当IL-6水平升高时，TNF-α(肿瘤坏死因子α)水平下降。

患有高等级肝损伤的患者中的透明质酸的水平通常很高，但是在治疗后的Quinster大鼠中的透明质酸的水平出现降低，此外，其它生化因子得到改善。

因此，令人惊讶的发现，NH₄Cl体内给药时，能够刺激内源性干扰素的释放。

这在对使用NH₄Cl治疗后的Quinster大鼠的研究中被证明，其中免疫应答的内源性调节剂族-白细胞介素明显增加。白细胞介素IL-6也是已知的干扰素β-2。

对Quinster大鼠的体内实验数据

按照每24小时400毫克/每千克体重且连续3天给药的程序，将硫代乙酰胺(TAA)给药成年雄性Quinster大鼠。在第二次和第三次给药TTA后2小时，该动物口服氯化铵(300或600或900毫克/每千克体重)或口服同剂量的水治疗。这些动物第三次用TTA治疗后在6和12小时内死亡。第三次TAA注射后的12小时时，测量血清(ELISA试验(酶联免疫吸附试验))中的TNF-α和IL-6水平，结果报告如下表。