[发明专利]脊髓损伤、炎症和免疫性疾病:治疗剂的局部控释

说明书

技术领域

本公开涉及一种传递至损伤处的治疗剂。

背景技术

一氧化氮(NO)是一种气态的化学信使，它参与了人体内的多种生理学过程。发现其在中枢神经系统(CNS)中的浓度最高。酶NO合成酶(NOS)催化NO的合成(Conti，A.，Miscusi，M.，Cardali，S.，Germano，A.，Suzuki，H.，、Cuzzocrea，S.和Tomasello，F.(2007)Nitric oxide in the injured spinal cord：Synthases cross-talk，oxidative stress and inflammation(受损脊髓中的一氧化氮：合成酶的窜扰、氧化应激以及炎症)。Brain Research Reviews 54，205-218)。CNS中的NOS具有四种亚型。其中两种为组成型表达：神经元型(nNOS)和内皮型(eNOS)。在线粒体中发现了一种功能活性的亚型(mtNOS)，而第四种亚型能在病理状态下诱导产生(iNOS)。

正常情况下，nNOS位于神经元、血管周神经中，在星形胶质细胞中也有非常低的含量。可以在脑血管内皮中发现eNOS。而iNOS在星形胶质细胞、小胶质细胞、血管平滑肌和内皮细胞中表达。

但NO除了在正常机能中的作用外还具有毒性。对于超氧阴离子自由基(O₂^*-)，NO在与超氧化物歧化酶的竞争中胜出，生成过氧亚硝基阴离子。过氧亚硝基(peroxynitrite)本身就是具有毒性的。除此之外，过氧亚硝基在生理条件下分解成羟自由基、碳酸根自由基和二氧化氮，这些物质能使细胞受到毒性的氧化应激。

过氧亚硝基及其分解产物造成的氧化应激导致了多种疾病和损伤状态，包括脊髓损伤(SCI)、中风、心肌梗死、慢性心力衰竭、糖尿病、循环休克(circulatory shock)、慢性炎症性疾病、癌症和神经退行性疾病。

发生神经元损伤后，nNOS发生短时间的上调(1小时)。证据显示这会引起缺血性损伤(ischemic damage)。另一方面，eNOS产生的NO可以通过促进血管舒张并抑制微血管发生凝集和粘连来起到保护神经的作用。根据这一点，假设NO能清除由缺血产生的活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)而具有保护的功能。但在最初的nNOS发生上调之后，下调至组成水平以下的NO却会引起氧化应激和iNOS的超级诱导。

在病理状态下(如炎症、免疫应答和外伤)时，iNOS几乎在所有类型的细胞中都有表达。诱导需要炎性细胞因子，从而使转录因子STAT-1和(NF)-κB激活。iNOS一旦得到表达就能在时间和空间上产生高浓度的NO。虽然NO在噬菌细胞过程中非常重要，但如同对慢性炎症、自身免疫疾病和外伤的观察，以不受控的方式释放过量的NO可能对组织造成损害。

在SCI中，遭受损伤2小时后，iNOS的mRNA就在受损组织中得到了表达并持续数天。炎性细胞无法在损伤后3小时期间内侵入组织。因此，SCI后的早期iNOS表达很可能仅由固有脊髓细胞(resident spinal cord cells)(特别是小胶质细胞)产生。该时间点之后的iNOS表达主要由浸润的炎性细胞产生。虽然嗜中性粒细胞在损伤后1小时即可在脊髓中检测到，但是大多数在血管内。损伤后3-4小时发生外渗。嗜中性粒细胞感染率在损伤后1-3天达到最高值，并持续达10天。嗜中性粒细胞会释放出大量的物质，包括趋化因子、细胞因子、酶、ROS和活性氮自由基(reactive nitrogen radical)。

NO与CNS缺血性损伤和外伤损伤后的神经毒性有关(Xiong，Y、Rabchevsky，A.G.和Hall，E.D.(2007)Role of peroxynitrite in secondary oxidative damage after spinal cord injury(过氧亚硝基在脊髓损伤后的二次氧化损害中的作用).J.Neurochem.100(1).639-649)。NO作为自由基能引起蛋白亚硝基化。它能通过多种机理而削弱氧化磷酸化并抑制糖基化，造成能量耗尽、缺氧和神经元死亡。NO能促进诱变DNA的脱氨基作用，并引起磷脂过氧化反应，从而破坏细胞膜的结构和功能完整性，导致细胞死亡。