[发明专利]用于合成8-[{1-(3,5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和中间体

说明书

发明领域

本申请涉及可用于制备8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的方法和可用于其合成的中间体及由其制备的中间体化合物。

发明背景

在此部分或本申请任何部分中任何出版物、专利或专利申请的识别不是承认此出版物为本发明的现有技术。

2006年5月23日颁布的美国专利号7,049,320(′320专利)描述制备二氮杂螺癸-2-酮，例如，8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮，例如(5S，8S)-8-[{(1R)-1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(式I的化合物)，所述专利的公开内容全文通过引用结合到本文中。

′320专利中所述的化合物被分类为速激肽化合物，并且为神经肽神经激肽-1受体的拮抗剂(在本文中称为“NK-1”受体拮抗剂)。其他NK₁受体拮抗剂及其合成已描述于例如Wu et al，Tetrahedron 56.3043-3051(2000)；Rombouts et al，Tetrahedron Letters 42.7397-7399(2001)；Rogiers et al，Tetrahedron 57.8971-8981(2001)及已公布的国际申请号WO05/100358，这些文献各自全文通过引用结合到本文中。制备式I化合物的方法也公开于2008年3月20日提交的美国申请号2008/003640(′640申请)。

“NK-1”受体拮抗剂已显示为例如治疗疼痛、炎症、偏头痛、呕吐(呕吐)和伤害感受的有用治疗剂。在上述′320专利中公开的很多化合物中有几种新的二氮杂螺癸-2-酮，包括式I的化合物，可用于治疗与任何呕吐源相关的恶心和呕吐，例如，与从麻醉或化疗治疗恢复相关的呕吐(化疗诱发的恶心和区吐，在本文中称为CINE)。

在提供8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物中，在′320专利中描述的制备式I的化合物的合成方法一般按照流程A。

流程A

′320专利中所述制备式I的化合物的方法从市售原料在18个单独步骤中进行，在′320专利中所述方法的很多步骤中，中间体化合物必须在用于随后步骤之前分离或分离并纯化，通常为此利用柱层析。通常，在′320专利中所述的合成流程消耗大于需要百分数的起始化合物和中间体化合物，产生不需要的异构体。

在′640申请中所述的制备式I化合物的方法一般按照流程B：

流程B

流程B中所述的方法包括与流程A相比约一半步骤数，并且比流程A以更大产率制备化合物，然而，两种流程均有差的非对映异构选择性。

因此，需要具有改善的非对映异构选择性的更收敛和有效的方法。

发明概述

需要一种制备8-[{1-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮化合物的合成流程，所述合成流程具有减少的步骤数，提高非对映异构选择性，并提供获得实际规模的反应流程，最高达适用于工业规模制备的批量大小。

这些和其他目的有利的由本发明提供，一方面，如流程I所示，为一种制备(5S，8S)-8-[{1-(R)-(3，5-双-(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐一水合物，即式VIII的化合物的方法。

流程I

其中所述方法包括：

a)提供式VIa[5(R)-[[[1(S)-[[1(R)-[3，5-双-(三氟甲基)苯基]-乙氧基]-甲基]-1-苯基-2-丙烯基]氨基]甲基]-5-乙烯基-2-吡咯烷酮][盐2]的盐化合物，其中“盐2”表示至少一个质子结合到式VIa化合物中的碱官能团，例如氮电子对，从而形成铵阳离子，并与配位阴离子部分缔合，例如酸的共轭碱，并用闭环易位催化剂，使式VIa的二烯-胺盐化合物环化；