[发明专利]PCSK9拮抗剂

权利要求书

1.一种PCSK9的拮抗剂，其包含与PCSK9相互作用且对受试对象施用时降低所述受试对象血液中低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的经分离的抗体、肽或适体。

2.一种经分离的抗PCSK9抗体，所述抗体与PCSK9特异性结合，且当利用Huh7细胞的LDL受体(LDLR)下调(down-regulation)试验进行活体外测量时所述抗体是PCSK9介导效应LDLR水平的完全拮抗剂。

3.一种经分离的抗体，所述抗体拮抗以活体外PCSK9与LDLR结合所测量的PCSK9与LDLR的细胞外相互作用，并且对个体施用时降低所述个体血液中LDL胆固醇。

4.如权利要求2或3所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体、人抗体或嵌合抗体。

5.如权利要求2所述的抗体，其中所述抗体辨识人PCSK9上的表位，所述表位包含PCSK9氨基酸序列SEQ ID NO：53的氨基酸残基153-155、194、195、197、237-239、367、369、374-379和381。

6.如权利要求5所述的抗体，其中人PCSK9上的抗体表位不包含PCSK9氨基酸序列SEQ ID NO：53的一个或多个氨基酸残基71、72、150-152、187-192、198-202、212、214-217、220-226、243、255-258、317、318、347-351、372、373、380、382-383。

7.如权利要求3所述的抗体，其中所述抗体辨识人PCSK9上的表位，所述表位与和LDLR的EGF样结构域相互作用的PCSK9表面重迭超过约75％。

8.一种经分离的抗体，所述抗体包含PCSK9结合区，所述PCSK9结合区竞争或辨识PCSK9的第一表位，所述第一表位与经单克隆抗体辨识的第二表位重迭，所述单克隆抗体选自由保藏于美国菌种保存中心(ATCC)的登录号PTA-8986的杂交瘤细胞系所产生的5A10、由保藏于美国菌种保存中心的登录号PTA-8985的杂交瘤细胞系所产生的4A5、由保藏于美国菌种保存中心的登录号PTA-8984的杂交瘤细胞系所产生的6F6或由保藏于美国菌种保存中心的登录号PTA-8983的杂交瘤细胞系所产生的7D4。

9.一种经分离的抗体，所述抗体与PCSK9特异性结合且包含具有SEQ ID NO：8、59或60所示的氨基酸序列的重链可变区(VH)互补决定区1(CDR1)、具有SEQ ID NO：9或61所示的氨基酸序列的VH CDR2、和/或具有SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列的VH CDR3，或者它们在CDR1、CDR2和/或CDR3中具有一个或多个保守氨基酸取代的变异体。

10.一种经分离的抗体，所述抗体包含具有SEQ ID NO：11所示的氨基酸序列的轻链可变区(VL)CDR1、具有SEQ ID NO：12所示的氨基酸序列的VL CDR2、和/或具有SEQ ID NO：13所示的氨基酸序列的VL CDR3，或者他们在CDR1、CDR2和/或CDR3中具有一个或多个保守氨基酸取代的变异体。

11.如权利要求10所述的抗体，所述抗体还包含具有SEQ ID NO：59或8所示的氨基酸序列的VH CDR1、具有SEQ ID NO：61或9所示的氨基酸序列的VH CDR2、和/或具有SEQ ID NO：10所示的氨基酸序列的VH CDR3，或者它们在CDR1、CDR2和/或CDR3中具有一个或多个保守氨基酸取代的变异体。

12.如权利要求11所述的抗体，其中所述VH CDR1的变异体包含在SEQ ID NO：59的氨基酸位置8上的取代、所述VH CDR2的变异体包含在SEQ ID NO：9的一个或多个氨基酸位置3、4、5、6及7上的取代、和/或所述VH CDR3的变异体包含在SEQ ID NO：10的氨基酸位置7及9上的一个或二个取代。

13.如权利要求11所述的抗体，其中所述VH区包含SEQ ID NO：54且所述VL区包含SEQ ID NO：53。