[发明专利]用微RNA-196的过表达治疗丙型肝炎病毒感染

说明书

联邦资助的研发

本发明得到美国政府支持而在NIH/NIDDK所授予的RO1-DK38825下完成。在本发明中美国政府享有一定的权利。

技术领域

本发明主要涉及用于治疗丙型肝炎感染的方法和制剂。更具体而言，本发明涉及调控Bach1和/或HCV。能够通过miR-196来使Bach1和HCV NS5A蛋白下调，同时使HMOX1上调。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是黄病毒科中的一种小体积(尺寸为50nm)、具包膜的正义单链RNA病毒。虽然甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒因其都引起肝脏炎症而具有相似的名称，但在遗传上和临床上每种都是独特且不同的病毒。HCV引起血源性(即通过血液与血液的接触而传播)传染病，即丙型肝炎。该感染经常是无症状的，但一旦建立，慢性感染能够引起肝脏炎症(慢性肝炎)。此病症能够进展为肝脏瘢痕(纤维化)和晚期瘢痕(肝硬化)。在一些情况下，患肝硬化者会继续发展出肝功能衰竭或其他肝硬化并发症，包括肝癌。

急性丙型肝炎是指感染HCV后的前6个月。在急性期约60％～70％受感染的人不会出现症状。在经历急性期症状的一小部分患者中，这些症状通常是轻微的且非特异性的，并几乎不会导致对丙型肝炎的特定诊断。急性丙型肝炎感染的症状包括食欲降低、疲劳、腹痛、黄疸、痒和流感样症状。在感染后1～3周内，通常在血液中可检测到HCV，并且在3～12周内通常可检测到针对此病毒的抗体。如肝功能检验(LTF)中的归一化(例如丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)归一化)和血浆HCV-RNA清除(自发病毒清除)所显示，在感染HCV的人中约15％～40％会在急性期将病毒从其身体中清除掉。剩余的60％～85％受HCV感染的患者会发展为慢性丙型肝炎(CHC)。

慢性丙型肝炎被定义为持续超过6个月的HCV感染。慢性丙型肝炎的自然进程在不同人之间会明显有别。基本上所有受HCV感染的人在肝脏活检上都显示出炎症迹象。然而，肝脏瘢痕(纤维化)的进展速度在个体间会显示出显著的可变性。最近的数据表示在未受治疗的患者中约1/3会在不到20年内进展为肝硬化。另外1/3会在30年内进展为肝硬化。在实质性的肝脏瘢痕出现前，通常没有能特异性地指示肝脏疾病的症状。然而，丙型肝炎是全身性疾病，在发展为晚期肝脏疾病前，患者可能经历从无症状到症状更明显的病况的多种临床表现形式。与慢性丙型肝炎有关的普遍体征和症状包括疲劳、明显的体重减轻、流感样症状、肌肉痛、关节痛、间歇性低热、痒、睡眠障碍、腹痛(尤其在右上腹部)、食欲改变、恶心、腹泻、消化不良、认知改变、抑郁、头痛和情绪波动。

一旦慢性丙型肝炎已进展为肝硬化，可能出现通常由肝功能减弱或肝循环高压(一种被称为门静脉高血压的病症)引起的体征和症状。可能的肝硬化体征和症状包括腹水(腹内液体的积累)、挫伤和出血倾向、骨痛、血管曲张(静脉扩张，尤其在胃和食道中)、脂肪粪(脂肪泻)、黄疸和一种被称为肝性脑病的认知缺损综合征。

慢性丙型肝炎比其他形式肝炎更多地被诊断出来，其原因在于与HCV的存在有关的肝外表现形式，例如具有甲状腺机能亢进或甲状腺机能减退的甲状腺炎(甲状腺炎症)、迟发性皮肤卟啉病、冷球蛋白血症(一种小血管血管炎形式)和肾小球肾炎(肾脏炎症)尤其是膜性增生性肾小球肾炎(MPGN)。丙型肝炎还与干燥综合征、血小板减少、扁平苔藓、糖尿病以及B细胞淋巴增生性紊乱有关。

丙型肝炎病毒感染是世界性健康问题，其疫苗目前尚不存在。慢性丙型肝炎(CHC)目前的标准疗法是组合使用聚乙二醇化干扰素(IFN)和三氮唑核苷，但仅有50％的患者对该治疗有响应。另外，这种治疗价格高、用时长，并伴有多种令人不快的副作用。据估计全世界有1.5～2亿人感染了丙型肝炎。

因此，仍然需要发现并开发针对HCV的且用于治疗全部丙型肝炎形式的抗病毒疗法和程序。

发明内容