[发明专利]预防或减轻在抗癌治疗期间的骨髓瘫痪或中性白细胞减少症的营养支持

说明书

发明的技术领域

本发明涉及用于预防和/或减轻由抗癌治疗引起的骨髓毒性的方法和免疫营养组合物。

发明背景

细胞凋亡是发生在多细胞生物体中的一类程序性细胞死亡机制，它通过清除不必要的或者异常功能的细胞而促进细胞的体内稳态。细胞凋亡机制的异常可以有助于肿瘤生成，例如肿瘤细胞从细胞凋亡信号途径中逃离，以及对于诸如放疗和化疗的抗癌疗法的抗性。

肿瘤细胞通过免疫选择(非免疫原性肿瘤细胞变体的选择或者在鼠模型中也称作免疫编辑(immunoediting))或者免疫逆转(immunosubversion)(免疫应答的主动抑制)规避了固有和适应性免疫应答(免疫监视)。Zitvogel，L.，J.Clin.Invest.，118：1991-2001，2008；Koebel，C.M.，Nature，450：903-907，2007；Zitvogel，L.等人，Nat.Rev.Immunol.，6：715-727，2006。然而，肿瘤细胞可以通过肿瘤源性因子的可干扰抗肿瘤免疫应答的其他机制而逃离免疫控制。

慢性及潜袭型(smoldering)炎症增加瘤形成的风险。估计全世界超过15％的恶性肿瘤涉及传染因子。Balkwill，F.等人，Cancer Cell，7：211-217，2005。发炎的组织环境可以促进癌细胞的产生并且免疫抑制可能是与保护宿主免于产生肿瘤的“免疫监视”相抵消的必要组分(Koebel，C.M.等人，上文)。此外，一旦产生肿瘤，它们可以维持炎性状态并且募集促炎性和免疫抑制性髓源性细胞，如单核细胞。来自癌症患者的骨髓以及髓细胞的其他免疫组分的细胞(称作“髓抑制物蛋白(MSC)”)的累积与对T细胞活化的抑制物活性相关(Galina，G.等人，J.Clin.Invest.，116：2777-2790，2006)。

如上所讨论，抗肿瘤防御，即免疫系统通常其控制转化的肿瘤细胞存在和过生长的能力受损。此外，它由于抗癌治疗的毒性也经受进一步的功能损伤。

诸如放疗和化疗的抗癌疗法的成功不仅依赖于它们对于肿瘤细胞的细胞毒性作用，而且也依赖于治疗期间的一致的免疫能力。抗癌治疗期间必要的免疫功能的稳健性包括与抗癌药物或放疗一致工作的固有和适应性免疫应答。Apetoh，L.等人，Nature Med.，13：1050-1059，2007。

近来的研究揭示了经历化疗或放疗诱导的细胞凋亡的肿瘤细胞由于暂时免疫原活性增加而能够诱导潜在的免疫应答。通过诱导免疫决定簇，肿瘤细胞可以在它们的细胞表面暂时表达“危险信号”，通过树突状细胞(DC)促进它们的吞噬作用，诱导DC成熟和刺激免疫应答。在垂死肿瘤细胞上诱导的免疫原决定簇的实例包括但不限于热休克蛋白(HSP70和HSP90)、自然杀伤细胞受体的配体(例如NKG2D)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)，它们都是活化免疫系统的“危险信号”。例如，HMGB1可以通过与TL4R(TLR-4)反应而活化免疫细胞。然而，存在其它没有增强免疫应答的危险信号。例如，钙网蛋白，它在抗癌治疗诱导细胞死亡时，在肿瘤细胞表面上表达，该钙网蛋白可以通过DC促进吞噬作用。然而，通过钙网蛋白进行的DC信号途径不足以活化抗肿瘤免疫应答。需要通过Toll样受体(TLR)(可能也通过其他受体)的配体引发其他信号途径。Gardai，S.J.等人，Cell，123：321-334，2005。

Toll样受体(TLR)在免疫系统调控方面起关键作用。它们具有识别微生物并且直接起始改变宿主防御的特异信号转导途径的能力。TLR配体包括非自身细菌模体以及内源性“危险信号”。内源性危险信号的实例是高迁移率族蛋白B1(HMGB1)，它在与TLR4反应时，能够活化DC并且产生针对垂死的肿瘤细胞的免疫应答以及补充抗癌治疗(即化疗和放疗)的效力(Apetoh，L.等人，Nature Med.，13：1050-1059，2007)。由于HMGB1在辐射后几小时从被辐射的肿瘤细胞释放，似乎它是有助于垂死的肿瘤细胞的免疫原性的主要“危险信号”之一。

TLR4的其他具有潜在的诱导细胞活化能力的配体是透明质酸(胞外基质)、热休克蛋白(HSP)和纤连蛋白。HSP70和HSP90对于受应力的垂死细胞的免疫原性是主要的决定簇(Tesniere，A.等人，Cell Death &Differentiation，15：3-12，2008)。

从凋亡/坏死细胞释放的其他危险信号，如尿酸、RNA、DNA、钾(K)、核苷酸，能够活化固有免疫应答以及此后活化适应性免疫应答。