[发明专利]含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的延长释放制剂

说明书

本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口服药物组合物、其制备方法及其治疗用途。

(S)-(-)α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是已知的，且在下文中称作左乙拉西坦。在欧洲专利EP-B-0 162 036中，描述了左乙拉西坦作为用于治疗和预防中枢神经系统(CNS)的低含氧量和缺血型侵害(aggression)的保护剂的应用。所述化合物也可以用于治疗癫痫，关于该治疗适应症，已经证实，它的右旋对映异构体(R)-(+)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷-乙酰胺完全没有活性(A.J.GOWER等人，Eur.J.Pharmacol.，222，(1992)，193-203)。

具有公开号WO 01/62726的国际专利申请公开了2-氧代-1-吡咯烷衍生物和它们的制备方法。它具体公开了在布立西坦的国际非专有名称下已知的化合物(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺。

具有公开号WO 2005/121082的国际专利申请描述了2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法，并具体公开了在塞曲西坦的国际非专有名称下已知的(2S)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]丁酰胺的制备方法。

2-氧代-1-吡咯烷衍生物因此在制药工业中是特别有用的。

布立西坦可有效地治疗癫痫。一个临床试验评价了布立西坦在具有顽固性部分癫痫发作的成年患者(具有或没有继发性泛化)的辅助治疗中的效能和安全性(5、20和50mg/天)。布立西坦也可以有效地治疗具有疱疹后神经痛的患者。

塞曲西坦可有效地治疗癫痫。使用塞曲西坦对癫痫进行了两项研究，评价塞曲西坦在非常顽固性的成年患者的部分癫痫发作的辅助治疗中的效能和安全性，所述患者目前接受多达3种并行的抗癫痫药。

对于在某些患者中的给药，延长释放制剂是特别合乎需要的。为了减少血浆C_max和C_min之间的差异，从而降低副作用，可以有利地使用延长释放制剂。此外，由于给药频率可降低，延长释放制剂会提高患者的顺应性。

可容易地适应不同活性成分剂量的相同制剂也是合乎需要的。

此外，对于儿童以及某些老年成年患者的给药而言，容易摄入的制剂是特别合乎需要的。

每天一次的延长释放制剂是特别合乎需要的。

国际专利申请WO 2006/088864和美国申请US 2007/298098公开了以脉动方式递送左乙拉西坦的控释组合物，其包含两个组分，第一个组分含有第一左乙拉西坦颗粒群体，且第二个组分含有被改进的释放包衣包被的第二左乙拉西坦颗粒群体。

现在已经令人惊奇地发现，从足够小尺寸小丸可以得到持续释放行为，且由于控释包衣的使用，可以得到准确的释放控制。

本发明的目的之一是这样的药物组合物，其可以口服给药，以控制药学活性物质的释放，使它可以在几个日剂量中、理想地在单个日剂量中给药，从而当施用给患者时提供至少16小时的治疗效果。

考虑左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦被分类为BCS I，为了达到延长的治疗血浆药物水平，在缓冲的水性介质中得到的体外溶解(USP<711>装置n°2)必须表现出溶解(dissolution)1小时后不超过40％、溶解4小时后25％-80％、溶解16小时后不小于80％的药物释放。优选地，溶解1小时后不超过35％、溶解4小时后35％-75％、溶解16小时后不小于80％的特性。更优选地溶解1小时后不超过30％、溶解4小时后45％-70％、溶解16小时后不小于80％的特性。

但是，由于左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦具有非常高的水溶解度(它们的溶解度超过500mg/ml)，因此不容易将它们的释放降低至这样的程度，最重要的是，当使用非整体形式时，结果是总表面积急剧增加。

因此，本发明涉及包含颗粒的药物组合物，所述颗粒含有惰性核心，所述惰性核心被含有活性成分和至少一种赋形剂的第一层包被，该第一层被作为控释层的第二层包被，且所述活性成分是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，

其中，

R¹是H、C_1-10烷基或C_2-6烯基；

R²是C_1-10烷基或C_2-6烯基；