[发明专利]作为TRK激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-B]哒嗪化合物

说明书

技术领域

本发明是关于新颖化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法及这些化合物在治疗中的用途。更具体而言，本发明是关于某些经取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物，其表现Trk家族蛋白酪胺酸激酶抑制且可用于治疗疼痛、炎症、癌症及某些传染性疾病。

背景技术

疼痛病况的现行治疗方案利用了若干类化合物。类鸦片物质(例如吗啡)具有包括引起呕吐、便秘及负面呼吸效应以及可能成瘾在内的若干缺陷。非类固醇抗炎镇痛药(NSAID，例如COX-1型或COX-2型)亦具有包括治疗重度疼痛的效力不足在内的缺陷。另外，COX-1抑制剂可造成黏膜溃疡。因此，一直需要新颖且更加有效的治疗用以减轻疼痛、尤其慢性疼痛。

Trk是由一组称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪胺酸激酶。Trk受体家族具有3个成员，即，TrkA、TrkB及TrkC。神经营养因子中有(i)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)及NT-4/5，及(iii)可激活TrkC的NT3。Trk广泛表现于神经元组织中且与神经元细胞的维持、信号传导及存活有关(Patapoutian，A.等人，Current Opinion in Neurobiology，2001，11，272-280)。

人们已证明Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的多种临床前动物模式中有效。举例而言，已显示拮抗性TrkA/NGF途径抗体(例如，RN-624)在炎症性及神经性疼痛动物模式中及在人类临床试验中有效(Woolf，C.J.等人(1994)Neuroscience 62，327-331；Zahn，P.K.等人(2004)J.Pain 5，157-163；McMahon，S.B.等人，(1995)Nat.Med.1，774-780；Ma，Q.P.及Woolf，C.J.(1997)Neuroreport 8，807-810；Shelton，D.L.等人(2005)Pain 116，8-16；Delafoy，L.等人(2003)Pain 105，489-497；Lamb，K.等人(2003)Neurogastroenterol.Motil.15，355-361；Jaggar，S.I.等人(1999)Br.J.Anaesth.83，442-448)。另外，最近文献显示，发炎后，在背根神经节中BDNF含量及TrkB信号传导会增加(Cho，L.等人Brain Research 1997，749，358)，且若干研究显示使藉助BDNF/TrkB途径的信号传导降低的抗体可抑制神经元过敏作用及有关疼痛(Chang-Qi，L等人Molecular Pain 2008，4：27)。

另外，据显示，肿瘤细胞及肿瘤侵入性巨噬细胞可分泌直接刺激位于外周疼痛纤维上的TrkA的NGF。在小鼠与大鼠二者中使用各种肿瘤模式显示用单克隆抗体中和NGF可抑制与癌症有关的疼痛达到类似于或高于吗啡最高耐受剂量的程度。因此，可使用TrkA的抑制剂治疗包括与癌症有关的疼痛在内的疼痛。