[发明专利]包含硝苯地平或尼索地平和血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂的药物剂型

说明书

本发明涉及一种药物剂型，其包含硝苯地平或尼索地平和至少一种血管紧张素II拮抗剂(Antagonist)和/或至少一种利尿剂的活性成分组合，特征在于，硝苯地平或尼索地平在体内以控制(改性)方式释放，而血管紧张素II拮抗剂和/或利尿剂快速释放(即时释放(IR))，还涉及其制备方法，涉及其作为药物的用途，涉及其用于预防、二级预防和/或治疗疾病的用途。

高血压的药理学治疗剂的主要目标是控制血压，以预防后遗症，比如心血管疾病、脑血管疾病和对终末器官的破坏。患有高血压患者的最初调节通常是由高血压单一疗法引发的(European Society of Hypertension 指南(Leitlinien) 2007, Joint National Committee VII (JNC VII) 指南(Leitlinien), Japanese Society of Hypertension (JSH) 指南(Leitlinien))。预期当使用高血压制剂的单一疗法时，许多患者不会获得需要的目标血压，如在国际指南中描述的。在美国，用单一疗法调节的约33%的高血压患者在第一年之内再调节为双线疗法。

钙拮抗剂，比如，例如硝苯地平和尼索地平被成功用作高血压的治疗中经证实有效的药物。显示的实例是本领域熟练技术人员所熟知的，并且描述在相关文献中。通过它们对动脉血管的直接作用，它们可靠地降低大部分患者的血压。然而，通过输入小动脉的优先扩张，它们使肾脏的滤过压升高。当肾脏先前已经受到损伤时，这会对过滤器官产生升高的负担和在患者中表现为蛋白尿。这种作用可以通过加入治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂得到预防。合适的血管紧张素II拮抗剂是所有已知的血管紧张素II拮抗剂，比如例如阿齐沙坦(Azilsartan)、坎地沙坦(Candesartan)、恩布沙坦(Embursartan)、依普沙坦(Eprosartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、氯沙坦(Losartan)、替米沙坦(Telmisartan)、缬沙坦(Valsartan)或奥美沙坦(Olmesartan)。所列的实例是本领域熟练技术人员所熟知的，并且描述在相关文献中。因为血管紧张素II拮抗剂在输出小动脉区域也具有扩张作用，因此这些物质的另外给药可以预防不必要的滤过压升高。

如在 Hayashi K; Nagahama T, Oka K, Epstein M, Sarute T: Disparate effects of calcium anta-gonists on renal microcirculation. Hypertens Res1996: 19: 31-36中所公开，硝苯地平或尼索地平与血管紧张素II拮抗剂的组合产生非常好的血压降低作用，连同降低对肾脏的负担。这表现为相当大的治疗学进步。另外，通过所述组合可以减少其它副作用，比如，使用钙拮抗剂时存在的外周(peripheren)水肿和由去甲肾上腺素的反射释放导致的对交感神经系统的刺激作用。而且，最新研究结果(ACCOMPLISH; American Cardiolygy Congress Jamerson KA等人，2008年3月31日; Chicago, IL.)表明固定的组合不仅对于血压控制速率是有利的，而且当应用钙拮抗剂时，对于降低心血管发病率和死亡率也是有利的。

在疾病必须长期治疗的情形中，或者为了长期预防疾病，期望保持摄取药物的频率尽可能低。这不仅对患者更为方便，而且它还通过降低不规律摄取的缺点提高治疗的可靠性。期望减少摄取的频率，例如，从每天给药两次减少到每天一次，可以通过从剂型中改变活性成分释放，从而延长治疗有效的血浆水平得到实现。

在摄取具有改进的活性成分释放的剂型之后，另外可以通过使血浆水平曲线平滑(最小化所谓的峰-谷比例)，即通过避免在给药快速释放剂型之后通常将观察到的高血浆活性成分浓度，降低与浓度峰相关的不合意的副作用的发生。

对于心血管疾病的长期治疗或者预防和二级预防，特别有利地是使活性成分以通过活性成分的改性释放，导致峰-谷比降低和使得每天给药一次成为可能的形式获得。

在制剂的开发中，还必须考虑活性成分的物理化学和生物学特性，例如，硝苯地平的相对低的水溶性(大约9mg/l)和约2小时的血浆半衰期。因此，考虑它的物理化学和生物学特性，硝苯地平和/或尼索地平经受改性释放的特定药物制剂是实现期望的每天一次给药所需要的。