[发明专利]生产透明质酸官能化衍生物的方法及透明质酸官能化衍生物的水凝胶的形成

权利要求书

1.一种用于生产透明质酸的官能化衍生物的工艺，所述工艺包括以下连续的步骤：

a)透明质酸的至少一个羟基的活化，所述透明质酸以其盐的形式，可溶于有机溶剂中，所述活化是通过在极性非质子溶剂中所述透明质酸盐与选自碳酸苯酯类和卤代甲酸苯酯类的羰基化试剂的反应；

b)由步骤a)产生的活化的透明质酸盐通过亲核取代反应与通式NH₂-R的化合物的反应，其中R选自由NH₂、氨基烷基、烷基链或芳基烷基链、聚丙烯酸链、聚氧乙烯链或低分子量的分子(例如药物)或高分子量分子组成的组。

2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述羰基化试剂选自双(4-硝基苯基碳酸酯)和氯代苯基碳酸酯。

3.根据权利要求1-2中任一项所述的工艺，其中所述通式NH₂-R的化合物选自肼和式NH₂-(CH₂)_n-NH₂的二氨基烷基，其中n是1和30之间，优选地1和10之间的数。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的工艺，其中所述透明质酸盐选自四丁铵盐和十六烷基三甲基铵盐。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的工艺，其中所述极性非质子溶剂选自由二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和它们的混合物组成的组。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的工艺，其中活化步骤(a)和亲核取代步骤(b)都在包括10℃和60℃之间的温度下进行。

7.一种用于水凝胶生产的工艺，所述工艺是使根据权利要求1-6中任一项获得的透明质酸的官能化衍生物在作为活化剂的碳二亚胺的存在下经受自交联，或通过使用双官能或多官能的交联剂而经受化学交联。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的工艺，其中从所述步骤b)获得的盐形式的透明质酸的官能化衍生物通过与式Y-R’的化合物反应的亲核取代而经受进一步的官能化，其中Y是选自卤素、N-氧代琥珀酰亚胺、具有1-6个碳原子的烷氧基的良好的离去基团，或者Y代表酐或环氧化物的亲电子部分，并且R’选自由以下组成的组：都被任选取代的丙烯酰基或甲基丙烯酰基或属于在有机溶剂或水溶剂中可溶的分子的基团。

9.根据权利要求8所述的工艺，其中所述进一步的官能化在水介质或有机溶剂，优选选自由二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和它们的混合物组成的组的极性非质子溶剂中进行。

10.根据权利要求8-9中任一项所述的工艺，其中所述进一步的官能化在包括5℃和60℃之间的温度下进行。

11.根据权利要求8-10中任一项所述的工艺，其中所述进一步的官能化在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自由以下组成的组：二乙胺、三乙胺、二甲氨基吡啶和它们的混合物。

12.根据权利要求8-11中任一项所述的工艺，其中所述式Y-R’的化合物对应于甲基丙烯酸酐、甲基丙烯酰氯、丙烯酰氯、丙烯酸缩水甘油酯或甲基丙烯酸缩水甘油酯。

13.根据权利要求8-11中任一项所述的工艺，其中所述式Y-R’的化合物对应于N-氧代琥珀酰亚胺酯或N，N’-二苯甲酰-L-胱氨酸的二酯或类似的衍生物。

14.根据权利要求13所述的工艺，其中由所述进一步的官能化获得的所述衍生物经受还原工艺以获得苯甲酰基-半胱氨酸部分或其类似的衍生物。

15.一种透明质酸的官能化衍生物，具有从50000至1500000道尔顿范围内的分子量，可从权利要求1-14中任一项的工艺获得。

16.根据权利要求15所述的官能化衍生物，其中所述官能化程度包括在透明质酸的至少一个羟基和全部羟基之间。

17.根据权利要求15-16中任一项所述的官能化衍生物，可从权利要求12的工艺获得。

18.一种水凝胶，可从光致交联工艺获得，包含根据权利要求17所述的透明质酸的官能化衍生物，其中所述官能化衍生物在水溶液或有机溶液中的浓度包括在1％w/v和20％w/v之间。