[发明专利](R)-3-乙烯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备方法和其中间体

说明书

发明领域

本发明涉及结合和调节神经元烟碱乙酰胆碱受体活性的化合物、其新的盐、这些化合物的制备方法、包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗各种病症和障碍，包括与中枢神经系统(CNS)功能障碍相关的那些病症和障碍的方法。

发明背景

靶向神经元烟碱受体(NNRs)、也称作烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)的化合物的治疗潜能已经成为几个综述的主题。例如，参见Breining等人，Ann.Rep.Med.Chem.40：3(2005)，Hogg和Bertrand，Curr.Drug Targets：CNS Neurol.Disord.3：123(2004)。在作为疗法提出针对NNR配体的适应征类型中有如下举出的CNS障碍。在中枢和外周神经系统中都存在nAChR亚型的非纯一分布。例如，在脊椎动物脑中占优势的nAChR亚型是α4β2、α7和α3β2，而在自主神经节上占优势的那些是α3β4且神经肌肉接头的那些是α1β1γδ和α1β1γε。

一些烟碱化合物的局限在于它们因非特异性结合多种nAChR亚型而与各种不期望的副作用相关。例如，结合和刺激肌肉和神经节nAChR亚型可以导致副作用，它们可以限制特定烟碱结合化合物作为治疗剂的应用。

药物候选物的商业化研发涉及许多步骤，包括研发成本有效的适合于大规模生产工艺的合成方法。商业化研发还涉及对有关药物物质的盐形式的研究，这些形式显示适合的纯度、化学稳定性、药物特性和有利于便利操作和加工的特征。此外，包含药物物质的组合物应具有足够的贮存期限。即，它们不应在可评估的时间期限内贮存时在理化特征方面显示显著改变，例如、但不限于化学组成、含水量、密度、吸湿度、稳定性和溶解性。另外，在对患者给药时药物的可再现和恒定血浆浓度特性也是重要因素。

因以优先方式显示这些特性的趋向而一般优选固体盐形式用于口服制剂；且就碱性药物而言，酸加成盐通常是优选的盐。然而，不同盐形式在其施加这些特性的能力方面明显改变，且不能以合理的准确性预测这种特性。例如，一些盐在环境温度为固体，而其他盐在环境温度是液体、粘性油或树胶。此外，一些盐形式对在极度条件下加热和光稳定，而其他盐形式在适度得多的条件下易于分解。盐在其吸湿度方面也改变明显，吸湿性低更为有利。因此，研发用于药物组合物的碱性药物的适合的酸加成盐是高度不可预测的过程。

外消旋5-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶、其合成及其半乳糖二酸盐形式公开在WO 04/078752及其副本中，将其引入参考。由于单一对映体优于其外消旋体的有利药理学特性，所以对立体特异性合成存在需求，优选适合于大规模生产的方法。此外，对展示出改善的特性例如纯度、稳定性、溶解性和生物利用度的盐形式存在需求。这些新的盐形式的优选特征包括可以增加活性成分生产及其制备成商业化药物产品的便利性或效率和在延长时间期限内改善的药物稳定性的那些特征。

发明概述

本发明的一个方面是(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶一-L-苹果酸盐或其水合物或溶剂合物。另一个方面是(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶半乳糖二酸盐或其水合物或溶剂合物。另一个方面是(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶草酸盐或其水合物或溶剂合物。另一个方面是(R)-3-((E)-2-(吡咯烷-3-基)乙烯基)-5-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶二-对-甲苯酰基-D-酒石酸盐或其水合物或溶剂合物。