[发明专利]作为针对HCV感染的抗病毒治疗的靶标的宿主细胞激酶

说明书

相关申请

本申请要求于2008年9月26提交的欧洲专利申请EP 08 305 604.4的优先权。将该欧洲专利申请全部内容引入本文作为参考。

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是全球性的重大健康问题，据估计在世界范围内有1.5-2亿人感染了丙型肝炎病毒，其中在欧盟国家内至少有500万感染个体(Pawlotsky，2004)。根据世界卫生组织(World Health Organization)报告，每年新增300-400万感染患者。该感染通常是无症状的，但是大多数HCV感染个体会发展成慢性感染(Hoofnagle，2002，Lauer，2001和Seeff，1995)。慢性HCV感染通常会导致严重的肝脏疾病，包括纤维化和脂肪变性(Chisari，2005)。约20％的慢性HCV感染患者会发展成为肝硬化，其中约5％的患者会恶化成为肝细胞癌。

慢性HCV感染是肝移植的主要适应症(Seeff，2002)。不幸的是，肝移植并不能治愈丙型肝炎。病毒的复发是必须面对的问题和移植失败的主要原因(Brown，2005)。还没有对抗HCV的疫苗。目前的治疗包括给予利巴韦林和/或α干扰素(IFN-α)，这是两种非特异抗病毒剂。使用聚乙二醇化α干扰素和利巴韦林的联合治疗在约50％-80％的慢性丙型肝炎患者中获得持久的清除率。但是大量患者对该组合中的一种成分有禁忌，不能耐受该治疗，对IFN治疗完全无反应或者在停止给药后发生复发。除了疗效有限、重大的副作用(例如中性粒细胞减少、溶血性贫血和严重的抑郁)外，当前的抗病毒治疗成本也很高。

直到最近，开发更有效的抗HCV感染的治疗由于缺少支持HCV复制的细胞培养系统而受到阻碍。目前已使用源自日本爆发性丙型肝炎患者血液的独特HCV基因组(JFH-I)实现了感染性HCV在细胞培养物中的稳定生产(Wakita，2005；Lindenbach，2005；Zhong，2005)。HCV的JFH-1株在细胞培养物中释放感染性颗粒(HCVcc)和产生逆转录病毒HCV拟颗粒(HCVpp)的能力(Bartosch，2003；Hsu，2003)使得能够对完整病毒生命周期进行研究。这又导致了新的针对HCV蛋白加工和复制的抗病毒剂的开发。然而，已经证明这些药剂中的许多药剂具有毒性并且非常容易发生病毒抗性，提示HCV感染的治疗需要不同的策略。

HCV是一种正链RNA病毒，属于黄病毒(Flaviviridae)科的肝病毒属(Hepacivirus)。HCV基因组的主要开放阅读框的翻译导致产生了约3000个氨基酸长度的多聚蛋白，该蛋白质在细胞和病毒蛋白酶的协同作用下在翻译同时和翻译后切割成至少10个成熟蛋白质，包括两种包膜糖蛋白(E1和E2)。HCV通过附着到肝细胞表面的分子或受体而开始传染。由于HCV进入是病毒-宿主相互作用的第一步，它代表了抗病毒治疗的有前途的靶标。已经鉴别了几种在病毒结合和进入过程中与HCV相互作用的细胞表面分子。其中包括四跨膜蛋白(tetraspanin)CD81(Pileri，1998)、B类I型清道夫受体(SB-RI)(BScarselli，2002)、紧密连接蛋白密蛋白(Claudin)-1(CLDN1)(Evans，2007)、闭合蛋白(Occludin)(Ploss，2009)、高度硫酸化的硫酸肝素(Barth，2003)和低密度脂蛋白(LDL)受体(综述参见Barth，2006和Zeisel，2008)。所有这些因子在许多组织中表达，并且不是肝脏特异性的。尽管CD81、SR-BI和紧密连接蛋白的过量表达可以使某些细胞系具有HCV敏感性，但是其他表达被鉴别的进入因子的细胞系仍然不能接受。这些发现提示存在其它介导或调节HCV进入的辅助进入因子。