[发明专利]用于防止粘连的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于防止粘连的组合物，所述组合物包括生物相容的透明质酸和聚合物化合物。更具体地，本发明涉及具有优异效能的用于防止粘连的组合物及其制备方法，所述组合物包括没有被化学交联剂或化学改性剂修饰的透明质酸。

背景技术

粘连是正常彼此分开的周围器官或组织之间的连接，其是由在包括由炎症、切口、擦伤或外科手术等引起的创伤的伤口愈合过程中纤维组织或外渗物的过度生成以及血液的凝固而产生的。在任一种外科手术后可能会引起粘连，并且由于在手术后愈合过程中在手术部位周围的器官或组织之间的粘连，可能会引起严重的临床后遗症。

据报道通常手术后器官粘连的发生率的范围是55％至93％(Ann.Royal Coll.Surg.Engl.，75，147-153，1993)。有相当大比例的腹部手术会引起粘连。尽管这些粘连中的一些可能发生自发分解，但是在大多数的情况下甚至是在伤口愈合以后仍然存在有粘连，这可能导致多种后遗症。后遗症的种类是多种多样的。根据美国的统计数据，已知在随后的手术中所述手术后粘连(作为主要的症状)伴随有49％至74％的肠闭塞、15％至20％的不育症、20％至50％的慢性骨盆痛、和19％的肠穿孔(Eur.J.Surg.，Suppl577，32-39，1997)。

腹膜内粘连的形成机制已在Granger发表的论文中有详细的描述(Infert.Reprod.Med.Clin.North Am.，5：3，391-404，1994)。Granger认为在手术后产生的渗出物中由凝血过程中产生的纤维蛋白引起粘连。炎性渗出物富含纤维蛋白，所述纤维蛋白在伤口表面形成血块。当纤维蛋白降解时，间皮再生，这通常导致伤口的愈合。纤维蛋白的分解或纤维蛋白溶解依赖于纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶(其为纤维蛋白溶解酶)，并且该反应由存在于间皮和基础基质中的组织型纤溶酶原激活物(tPA)所促进。然而，如果不发生纤维蛋白溶解，则炎性细胞和成纤维细胞渗透到所述纤维蛋白基质中，导致组织粘连。在这种方式中，通过一系列的纤维蛋白生成机制和纤维蛋白溶解机制而发生粘连，并且这两个机制之间的关系是复杂的且与伤口的愈合过程是密切相关的。

作为预防所述粘连的多种方法之一，已针对预防相邻组织之间的粘连的形成的抗粘连剂进行深入研究，所述抗粘连剂是通过在组织的伤口愈合的过程中采用屏障形成物理屏障来进行预防所述粘连，这与表面活性剂的作用相似。这些屏障所采用的抗粘连屏障可根据它们的类型大致地分为两类：一类是包括薄膜型、非交织型和海绵型的膜型屏障，另一类是包括凝胶型的溶液型屏障。

所述膜型抗粘连材料的实施例包括氧化-再生纤维素、膨体聚四氟乙烯(在下文中被称为“ePTFE”)、由改性透明质酸、羧甲基纤维素钠和化学改性剂等组成的膜剂。

所述溶液型抗粘连材料的实施例包括乳酸盐林格溶液、右旋糖酐-70溶液、肝素溶液、羧甲基纤维素钠溶液、透明质酸溶液、硫酸软骨素溶液、聚乙二醇溶液、泊洛沙姆溶液等。在这些溶液型抗粘连材料中，乳酸盐林格溶液、右旋糖酐-70溶液、肝素溶液等具有主要的机制，即在腹膜的愈合过程中诱导纤维蛋白覆盖的表面相互分离。尽管它们是已被用于通过使组织相互分离而抑制粘连的制剂，但是由于它们能被腹膜快速吸收，因此不能得到令人满意的抗粘连效果(Am.Surg.，63，775-777，1983)。同时，由于聚乙二醇等在体内不能降解，仅可采用当吸收时可通过代谢途径排出的低分子量材料。然而，使用所述低分子量材料会导致过快吸收，使得其不能在较长的时间内作为有效的屏障防止粘连。

同时，在专利号为4,141,973的美国专利中公开的透明质酸是由交替连接的β-D-N-乙酰葡糖胺和β-D-葡萄糖醛酸组成的线性大分子多糖，并且已知即使当其被植入或注入体内时，其仍具有优异的生物相容性。然而，还由于在相对较短的时间内在体内的分解和吸收，其在作为抗粘连剂的性能方面仍存在限制。

为了尝试改善这些缺点，专利号为6,387,413B1的美国专利公开了通过添加例如为羧甲基纤维素的聚合物化合物而制备透明质酸凝胶组合物，以实现对透明质酸凝胶在物理性质方面进行补充的目的。

如上所述，已对透明质酸凝胶在物理性质方面进行补充进行了多种研究。在这些研究中，为了改善透明质酸在体内应用后容易被水溶解以及体内滞留时间相对较短的方面的缺点，已提出了对透明质酸的多种修饰，其可通过多种化学交联剂或化学改性剂来进行修饰。