[发明专利]有机化合物

说明书

本申请要求2008年12月6日提交的美国临时专利申请号61/120,441的优先权，其全部内容引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及任选取代的4，5，7，8-四氢-(任选的4-硫代或4-亚氨基)-(1H或2H)-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶或4，5，7，8，9-五氢-(任选的4-硫代或4-亚氨基)-(1H或2H)-嘧啶并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶化合物，优选下述式(I)化合物，还涉及它们的制备方法、它们作为药物的用途和含它们的药用组合物。可用作磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂的所述新化合物在例如治疗涉及多巴胺D1受体细胞内通路的病症中尤其有意义，此类疾病为例如帕金森病、抑郁症、嗜眠症；认知功能损害例如在精神分裂症中的损害，或可通过孕酮信号通路的增强而缓解的病症，例如妇女性功能障碍。

背景技术

已鉴定出11个家族的磷酸二酯酶(PDE)，但仅家族I中的PDE即依赖Ca²⁺-钙调素的磷酸二酯酶(CaM-PDE)显示介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)两个信号通路。PDE1A、PDE1B和PDE1C为3种已知CaM-PDE基因，它们均在中枢神经系统组织中表达。PDE1A在整个脑中表达，在海马和小脑的CA1-CA3层表达水平较高，而在纹状体中表达水平低。PDE1A还在肺和心脏中表达。PDE1B主要在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中表达，其表达与具有高水平的多巴胺能神经支配的脑区域相关。尽管PDE1B主要在中枢神经系统表达，但它可在心脏中检出。PDE1C主要在嗅上皮细胞、小脑颗粒细胞(cerebellar granule cell)和纹状体中表达。PDE1C还在心脏和血管平滑肌中表达。

环核苷酸磷酸二酯酶通过将这些环核苷酸水解为各自失活的5’-一磷酸酯(5’AMP和5’GMP)使得细胞内cAMP和cGMP信号减少。CaM-PDE在脑细胞中，尤其是在称为基底神经节和纹状体的脑区域中在介导信号转导中起关键作用。例如NMDA型谷氨酸受体活化和/或多巴胺D2受体活化导致细胞内钙浓度增加，导致效应器例如依赖钙调素的激酶II(CaMKII)和钙调磷酸酶活化，进一步导致CaM-PDE活化，从而导致cAMP和cGMP减少。另一方面，多巴胺D1受体活化导致核苷酸环化酶活化，从而导致cAMP和cGMP增加。这些环核苷酸进而活化蛋白激酶A(PKA；依赖cAMP的蛋白激酶)和/或蛋白激酶G(PKG；依赖cGMP的蛋白激酶)，这些活化的激酶将下游信号转导通路元件DARPP-32(多巴胺和cAMP调节的磷酸蛋白)和cAMP效应元件结合蛋白(CREB)磷酸化。磷酸化的DARPP-32进而抑制磷酸蛋白-1(PP-1)的活性，从而增加底物蛋白例如孕酮受体(PR)的磷酸化状态，导致诱导生理反应。对于啮齿类动物的研究提示，通过活化多巴胺D1或孕酮受体诱导cAMP和cGMP合成可增强与各种生理反应有关的孕酮信号，这些生理反应包括与一些啮齿类动物交配感受性有关的脊柱前凸反应。参见Mani等Science(科学)(2000)287：1053，其内容引入本文作为参考。

因此，CaM-PDE可影响基底神经节(纹状体)中多巴胺调节等细胞内信号通路，此类细胞内信号通路包括但不限于氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、5-羟色胺、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、钠尿肽(例如ANP、BNP、CNP)、DARPP-32和内啡肽细胞内信号通路。