[发明专利]结晶形式

说明书

发明领域

本发明涉及新形式的取代的氮杂吲哚、它们的制备、含有这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗能够通过抑制蛋白激酶而介导的疾病状态的医药用途。

发明背景

化合物I：

化合物I

且该化合物的合成已在国际专利申请WO2008/033798中公开。该化合物又称为：2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇。该化合物可用于抑制蛋白激酶，尤其是Syk或脾酪氨酸激酶。该化合物也可作为用于治疗例如关节炎和黄斑变性的疾病的药物。

现已发现，化合物I以尤其适合用于制备药物组合物的新的结晶形式存在。这些形式可通过尤其适合于大规模制备的有效、经济和可再现的方法制备。

发明概述

本发明涉及具体形式的化合物I：

化合物I

这些形式可从溶剂获得，这些溶剂包括但不限于乙酸乙酯、正丙醇、甲基四氢呋喃、TBME、甲醇、正丁醇、异丁醇、甲苯、戊醇、叔戊醇以及甲酸乙酯。这些结晶形式也可以通过升华方式获得。这些结晶形式的特征为它们的特殊性质例如XRPD(X-射线粉末衍射)图、DSC(差示扫描量热法)特性、熔点以及拉曼光谱。这些性质如下所示。

本发明还涉及含有形式A、形式B或形式C的2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇的药物组合物，以及使用化合物I的这些结晶形式治疗或预防与患者中Syk有关的生理状况的方法。

本发明还涉及结晶形式A、B和C的2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇以及制备形式A、B和C的方法。

附图说明

图1是本发明的结晶2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式A的X-射线粉末衍射图。

图2是本发明的2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式A的拉曼光谱。

图3是本发明的2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式A的差示扫描量热法热分析图(thermogram)。

图4是本发明的结晶2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式B的X-射线粉末衍射图。

图5是本发明的2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式B的拉曼光谱。

图6是本发明的2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式B的差示扫描量热法-热重分析热分析图。

图7是本发明的结晶2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式C的X-射线粉末衍射图。

图8是本发明的2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式C的拉曼光谱。

图9是本发明的2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式C的差示扫描量热法-热重分析热分析图。

图10是本发明的结晶2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式A(下)、2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式B(中)，以及2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式C(上)的X-射线粉末衍射图的叠加图。

图11是本发明的2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式A(上)、2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式B(中)，以及2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇形式C(下)的DSC-TGA热分析图的叠加图。

缩写

如上文所用以及贯穿本发明的说明，下列缩写应被理解为具有以下含义，除非另行说明：

发明详述