[发明专利]使用选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂对抗电离辐射的造血防护

说明书

相关申请

本发明公开的主题基于于2008年10月1日提交的美国临时申请61/101,824并要求其权利；其公开以其整体通过援引纳入本文。

政府权利

本发明公开的主题利用由National Institutes of Health经National Institute on Aging和National Cancer Institute拨款的Grant Nos.RO1AG024379-01和K08 CA90679美国政府资助得以完成。因此，美国政府享有本发明公开的主题的某些权利。

技术领域

本发明公开的主题涉及保护健康细胞免受因电离辐射导致的损伤的方法。具体地，本发明公开的主题涉及向已暴露于、将暴露于、或者有风险暴露于电离辐射的对象给药的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂的保护作用。

缩写

背景技术

电离辐射(IR)对细胞和组织具有副作用，主要通过细胞毒效应。在人类中，发生电离辐射暴露主要通过治疗技术(如抗癌放射疗法)或者通过职业和环境的暴露。

电离辐射暴露的主要来源是在癌症或其它增殖性病症的治疗中施用治疗性辐射。暴露于治疗剂量的电离辐射的对象典型地接受0.1-2格雷(Gy)/治疗，并且可以接受高达5Gy/治疗。取决于治疗医师处方的疗程，在数周至数月的疗程中对象可以接受多次剂量。

为了使异常组织吸收的剂量最大并使附近的正常组织吸收的剂量最小，治疗辐射通常施用于对象身体的包含异常增生的组织的一定部位。但是，难以(若可能的话)向异常组织选择性地施用治疗性电离辐射。因此，在整个疗程中，异常组织邻近的正常组织也可能遭受损伤性剂量的电离辐射。也有一些治疗需要患者的全身在称为“全身辐射”(即TBI)的过程中暴露于辐射。因此，放射治疗技术在破坏异常增殖细胞方面的效力被相关的对邻近正常细胞的细胞毒效应抵消。因此，放射治疗技术具有固有的狭窄治疗指数，这导致大多数肿瘤治疗不充分。即使是最佳的放射治疗技术也可能导致不彻底的肿瘤缩少、肿瘤复发、增加肿瘤负荷以及诱导辐射抗性肿瘤。

已设计许多方法来减轻正常组织损伤同时仍然施予有效治疗剂量的电离辐射。这些方法包括近程放射治疗、分级和超分级施用、精细的施用时间表和施用系统以及用线性加速器高压治疗。但是，此类技术仅试图达到辐射的治疗效应与不期望效应之间的平衡，而未达到完全的效力。

电离辐射暴露还可以发生在职业/工业环境中。其工作涉及辐射暴露(或潜在暴露)的人(例如在核电站和核武器工业中)可能接受职业性剂量的电离辐射。事故例如1979年的Three Mile Island核电站事故(将放射性材料释放入反应器安全壳建筑物和周围环境中)说明有害暴露的可能性。即使没有灾难性事故，核电工业的工作者比公众更容易遭受更高水平的辐射。

驻在核反应堆驱动的舰艇上的军事人员，或者需要在被放射性废物污染的区域中操作的军人，具有相似的暴露于电离辐射的风险。军人还可能由于遭遇战场上的放射性装置而遭受电离辐射。职业性暴露还可能发生在应召处理涉及核反应堆或放射性材料的灾难性事件的救援、营救和应急人员。职业性暴露还可能影响在太空旅行中没有充足辐射防护的宇航员。职业性暴露的其它来源可以是来自生产放射性医疗产品、烟雾警报器、紧急标志及其它消费品的机器部件、塑料和溶剂废物。

即使没有职业性风险，人类(及其它动物，如家畜和宠物)可能暴露于来自环境的电离辐射。暴露于显著量的环境辐射的主要来源是来自核电站事故，例如发生在Three Mile Island、Chernobyl和Tokaimura的那些。1982年由Sandia National Laboratories进行的研究估计“最糟情况”的核事故可能导致死亡人数高于100,000和大面积土地的长期放射性污染。人类及其它动物还可能因放射性的战争或恐怖袭击而遭受电离辐射。

来自任何来源的暴露辐射可被归类为急性(单次大剂量暴露)或慢性(随时间分布的一系列小的低水平暴露或持续性低水平暴露)。放射病通常由足够剂量的急性暴露导致，并且呈现以有序地方式出现的一系列特征性症状，包括脱发、虚弱、呕吐、腹泻、皮肤灼伤及胃肠道和粘膜出血。通常随着时间出现遗传缺陷、不育和癌症(特别是骨髓癌)。慢性暴露通常涉及延迟性医学问题例如癌症和早老。