[发明专利]抗真菌化合物的多晶型体II

说明书

技术领域

本发明涉及抗真菌剂，具体地咪唑化合物。更特别地，本发明涉及光活性抗真菌咪唑化合物的药学上可接受的盐的结晶多晶型体、含有这种多晶型体药物和农业组合物、它在治疗或预防在人类或宠物中由真菌或酵母菌引起的皮肤或粘膜感染的用途以及它在治疗或预防由这种感染剂(infectious agent)产生的农业疾病中的用途。

背景技术

EP151477B1公开通式(I)的咪唑化合物：

其中[A]、R₁和R₂具有其中描述的含义，以及含有它们的药物组合物，和它们用于治疗在人类和动物中的真菌感染或用于对抗农作物疾病的用途。化合物(I)-特别当[A]＝CH、R₁＝H、R₂＝7-Cl和CH₂基团连接至苯并[b][噻吩环3位时-是已知的舍他康唑且它广泛地在治疗中作为抗真菌剂(优选地以单硝酸盐的形式)使用。

相应地，EP1474422B1公开舍他康唑的R-对映异构体，即，R-(-)-1-[2-(7-氯代苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基-)-2-(2，4-二氯苯基-乙基]-1H-咪唑，式(II，阿拉康唑)：

(II，阿拉康唑)

和它的优选的盐(单硝酸盐)，式(III，阿拉康唑单硝酸盐)：

(III，阿拉康唑单硝酸盐)

以及它的药物和农业组合物，和它在制备用于治疗在人类和动物中由真菌和酵母菌引起的感染的药物组合物或用于治疗由这种微生物产生的农作物疾病的农业组合物中的用途。任选地与药学上可接受的载体混合的阿拉康唑单硝酸盐(III)可通过下述途径给予至人类或动物：以片剂、胶囊、包衣片剂、糖浆剂、溶液、粉末、颗粒、乳剂、口服凝胶剂、口服糊剂、颊咽(buccopharingeal)溶液、颊咽悬浮液、颊咽凝胶剂、颊咽糊剂等形式通过口服途径，通过注射，通过直肠途径和以卵(ovulum)、阴道用片剂、阴道用胶囊、含药阴道塞、软膏剂、霜剂、凝胶剂、泡沫剂、溶液、乳剂、悬浮液、子宫托、洗剂等形式通过阴道-子宫内(vaginal-intrauterine)途径，每日剂量范围50-400mg；和以霜剂、洗剂、糊剂、悬浮液、软膏剂、乳剂、溶液、泡沫剂、香波、粉末、凝胶剂等形式通过局部途径，浓度范围0.05-3％。本发明化合物还可任选地以通过下述方式应用：通过洒水(watering)、雾化、喷雾、撒粉(dusting)与抗农作物疾病的稀释剂或载体混合，或以粉末、霜剂、糊剂形式等，比率为0.05-10Kg/公顷土壤。

EP1474422B1指定在实施例4中获得的化合物(III)具有在116.87℃的DSC峰。在我们现有的研究过程中，发现在上述DSC峰中的打字错误，它应该被纠正为171.6℃。

附图说明

图1和2显示分别作为多晶型体I和多晶型体II的化合物(III)的差示扫描量热法热分析图。纵坐标代表以mW表示的热流量。横坐标指示以℃表示的温度。

图3显示作为多晶型体I、多晶型体II和与1/2摩尔丙酮的溶剂化物(IV)的化合物(III)的X-射线粉末衍射曲线。在纵坐标中强度以cps表示。横坐标相当于2θ°角。

图4显示作为多晶型体I、多晶型体II和与1/2摩尔丙酮的溶剂化物(IV)的化合物(III)的IR光谱。

图5显示选自作为多晶型体I、多晶型体II和与1/2摩尔丙酮的溶剂化物(IV)的化合物(III)的IR光谱的区域。

发明详述

本发明涉及阿拉康唑单硝酸盐(III)的多晶型体II，以及制备它的方法，它在药学和农业中的用途以及包含新的多晶型体的农业组合物。

阿拉康唑单硝酸盐(III)的多晶型体II构成了本申请的主要目的。多晶型体II，与多晶型体I相比，展现出它的密度极低于多晶型体I的显著特性。实际上，多晶型体II表现出0.39g/mL的表观密度和0.53g/mL的紧密密度，与之相比多晶型体I的表观密度是0.78g/mL和紧密密度是1.08g/mL。

新的多晶型体的低密度显示出在工业规模的制剂加工和某种类型的局部制剂(如在泡沫剂、气雾剂(aerosols)和固体粉末的情况下)的合适性质方面的重要优点。阿拉康唑单硝酸盐(III)的多晶型体II的优点如下所述。

在制剂加工中的一般优点